Die Rolle von Ruxolitinib bei sekundärer akuter myeloischer Leukämie, die sich aus einer myeloproliferativen Neubildung entwickelt

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine seltene, aber oft tödliche Komplikation myeloproliferativer Neoplasien (MPN). Post-MPN AML ist aggressiv und resistent gegen konventionelle Behandlung mit einer medianen Überlebenszeit von 3-5 Monaten. Obwohl die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bei diesen Patienten vielversprechend ist, kommen die meisten von ihnen aufgrund des fortgeschrittenen Alters bei der Diagnose, Komorbiditäten und der Knappheit eines kompatiblen Spenders nicht für eine alloSCT in Frage. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien für Post-MPN-AML.

Zytogenetische und/oder molekulare Anomalien, die mit einer schlechten Prognose einhergehen, sind bei Patienten mit Post-MPN-AML recht häufig. Obwohl diese Ergebnisse wahrscheinlich zu dem aggressiven natürlichen Verlauf und der Resistenz gegenüber Standardtherapien beitragen, kann die genetische Komplexität der Post-MPN-AML letztendlich eine gezielte Therapie ermöglichen. Unter diesen Anomalien ist in letzter Zeit die Januskinase 2 (JAK2) in den Vordergrund gerückt. Es wurde berichtet, dass die JAK2-V617F-Mutation, die ein Kennzeichen von MPN ist, bei etwa 35–50 % der Patienten mit Post-MPN-AML vorhanden ist. Wir glauben, dass diese Mutation der am stärksten onkogene Treiber bei Post-MPN-AML ist.

Tatsächlich ist die akute BCR/ABL(+)-Leukämie (entweder Blastenkrise bei CML oder Ph+ ALL) ein ähnliches Krankheitsmodell der AML nach MPN. Das klinische Ergebnis dieser Erkrankungen hat sich mit ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Imatinib und Nilotinib dramatisch verbessert. Es ist eine gängige Praxis, ABL TKI zusammen mit einer zytotoxischen Chemotherapie bei akuter BCR/ABL(+)-Leukämie zu verabreichen. Andererseits ist bei der akuten BCR/ABL(+)-Leukämie bekannt, dass ABL-TKI als Einzelwirkstoff nicht ausreicht, um die Krankheit zu kontrollieren.

Ebenso hat Ruxolitinib, ein zielgerichteter Wirkstoff für JAK2, eine große Chance, in Kombination mit zytotoxischen Wirkstoffen Wirksamkeit bei Post-MPN-AML zu zeigen. In einer früheren Untersuchungsstudie mit Ruxolitinib bei refraktärer/rezidivierter Leukämie erreichten 2 von 3 AML-Patienten, die aus MPN hervorgegangen waren, mit zwei Zyklen Ruxolitinib eine vollständige Remission. Tatsächlich laufen viele klinische Studien, um die therapeutische Wirksamkeit von Ruxolitinib bei AML nach MPN als Monotherapie zu untersuchen.

In Anbetracht der Lehren aus der akuten BCR/ABL(+)-Leukämie reicht Ruxolitinib als Monotherapie jedoch möglicherweise nicht aus, um diese Patienten mit post-MPN-AML zu heilen. Daher wäre für Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, leicht zu vermuten, dass Ruxolitinib in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie für diese Patienten besser wäre. Daher wäre die Kombination von Ruxolitinib und zytotoxischer Chemotherapie eine optimale Behandlung für Post-MPN-AML. Aus epidemiologischer Sicht trifft es zu, dass sich Post-MPN-AML häufig bei älteren Patienten entwickelt. Allerdings trifft man in der Klinik nicht selten Patienten mit post-MPN AML an, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, was dieses Studiendesign rechtfertigt. Die NCCN-Leitlinie empfiehlt auch eine intensive Induktionsbehandlung für Patienten > 60 Jahre, wenn Leistungsfähigkeit und Komorbidität eine intensive Behandlung zulassen.

In dieser Studie wird die therapeutische Wirksamkeit von Ruxolitinib in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie bei Post-MPN-AML untersucht. Im Gegensatz zu anderen klinischen Studien sollte die Induktions- und Konsolidierungsbehandlung zusätzlich zu Ruxolitinib zytotoxische Chemotherapeutika umfassen.