El papel de ruxolitinib en la leucemia mielógena aguda secundaria que evoluciona a partir de una neoplasia mieloproliferativa

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una complicación poco frecuente, pero a menudo mortal, de las neoplasias mieloproliferativas (NMP). La AML posterior a MPN es agresiva y resistente al tratamiento convencional con una mediana de supervivencia de 3 a 5 meses. Aunque el trasplante alogénico de células madre (aloSCT) tiene algunas perspectivas prometedoras en estos pacientes, la mayoría de ellos no son elegibles para alloSCT debido a la edad avanzada en el momento del diagnóstico, las comorbilidades y la escasez de un donante compatible. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de una nueva estrategia terapéutica para la AML post-MPN.

Las anormalidades citogenéticas y/o moleculares asociadas con mal pronóstico son bastante comunes en pacientes con LMA post-MPN. Si bien es probable que estos hallazgos contribuyan a la evolución natural agresiva y la resistencia a las terapias estándar, la complejidad genética de la AML posterior a NMP puede permitir, en última instancia, una terapia dirigida. Entre estas anomalías, Janus kinase 2 (JAK2) ha pasado a primer plano recientemente. Se ha informado que la mutación JAK2 V617F, que es un sello distintivo de la NMP, se presenta en aproximadamente el 35-50 % de los pacientes con LMA posterior a la NMP. Creemos que esta mutación es el factor más oncogénico en la LMA posterior a NMP.

De hecho, la leucemia aguda BCR/ABL(+) (ya sea crisis blástica de CML o Ph+ ALL) es un modelo de enfermedad similar a la AML posterior a MPN. El resultado clínico de estas enfermedades ha mejorado drásticamente con los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ABL, como imatinib y nilotinib. Es una práctica estándar administrar ABL TKI junto con quimioterapia citotóxica para la leucemia aguda BCR/ABL(+). Por otro lado, en la leucemia aguda BCR/ABL(+), es bien sabido que el TKI ABL como agente único no es suficiente para controlar la enfermedad.

Del mismo modo, ruxolitinib, que es un agente dirigido para JAK2, tiene una gran posibilidad de mostrar eficacia para la LMA posterior a NMP cuando se combina con agentes citotóxicos. En un estudio de investigación previo de ruxolitinib para leucemias refractarias/recidivantes, 2 de 3 pacientes con AML que evolucionaron de MPN lograron una remisión completa con dos ciclos de ruxolitinib. De hecho, muchos ensayos clínicos están en curso para investigar la eficacia terapéutica de ruxolitinib en la LMA posterior a NMP como agente único.

Sin embargo, considerando una lección de la leucemia aguda BCR/ABL(+), el ruxolitinib como agente único puede no ser suficiente para curar a estos pacientes con AML posterior a NMP. Por lo tanto, para los pacientes aptos para la quimioterapia intensiva, sería fácil conjeturar que ruxolitinib en combinación con quimioterapia citotóxica sería mejor para estos pacientes. Por lo tanto, la combinación de ruxolitinib y quimioterapia citotóxica sería un tratamiento óptimo para la LMA posterior a NMP. Desde una perspectiva epidemiológica, es cierto que la LMA post-NMP se desarrolla con frecuencia en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, los pacientes aptos para la quimioterapia intensiva también se encuentran en la clínica con LMA posterior a NMP con no poca frecuencia, lo que justifica el diseño de este estudio. La guía de NCCN también recomienda el tratamiento de inducción intensivo para pacientes > 60 años cuando el desempeño y la comorbilidad permitan el tratamiento intensivo.

En este estudio, se investigará la eficacia terapéutica de ruxolitinib en combinación con quimioterapia citotóxica para la LMA posterior a NMP. A diferencia de otros ensayos clínicos, el tratamiento de inducción y consolidación debe incluir agentes quimioterapéuticos citotóxicos además de ruxolitinib.