Ruolo di Ruxolitinib nella leucemia mieloide acuta secondaria in evoluzione da neoplasia mieloproliferativa

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una complicanza rara, ma spesso mortale, delle neoplasie mieloproliferative (MPN). La LMA post-MPN è aggressiva e resistente al trattamento convenzionale con una sopravvivenza mediana di 3-5 mesi. Sebbene il trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) abbia qualche prospettiva di promessa in questi pazienti, la maggior parte di loro non è ammissibile per alloSCT a causa dell'età avanzata alla diagnosi, delle comorbilità e della scarsità di un donatore compatibile. Pertanto, vi è un urgente bisogno di una nuova strategia terapeutica per l'AML post-MPN.

Anomalie citogenetiche e/o molecolari associate a prognosi sfavorevole sono abbastanza comuni nei pazienti con AML post-MPN. Sebbene questi risultati probabilmente contribuiscano alla storia naturale aggressiva e alla resistenza alle terapie standard, la complessità genetica dell'AML post-MPN può in ultima analisi consentire una terapia mirata. Tra queste anomalie, recentemente è emersa la Janus chinasi 2 (JAK2). È stato riportato che la mutazione JAK2 V617F, che è un segno distintivo dell'MPN, è presente in circa il 35-50% dei pazienti con AML post-MPN. Riteniamo che questa mutazione sia il driver più oncogenico nell'AML post-MPN.

Infatti, la leucemia acuta BCR/ABL(+) (crisi blastica di LMC o LLA Ph+) è un modello di malattia simile all'AML post-MPN. L'esito clinico di queste malattie è migliorato notevolmente con gli inibitori della tirosina chinasi ABL (TKI), come imatinib e nilotinib. È una pratica standard somministrare ABL TKI insieme alla chemioterapia citotossica alla leucemia acuta BCR/ABL(+). D'altra parte, nella leucemia acuta BCR/ABL(+), è ben noto che il singolo agente ABL TKI non è sufficiente per controllare la malattia.

Allo stesso modo, ruxolitinib, che è un agente mirato per JAK2, ha una grande possibilità di mostrare efficacia per l'AML post-MPN se combinato con agenti citotossici. In un precedente studio sperimentale su ruxolitinib per le leucemie refrattarie/recidivanti, 2 dei 3 pazienti con LMA che si sono evoluti da MPN hanno raggiunto la remissione completa con due cicli di ruxolitinib. In effetti, sono in corso molti studi clinici per studiare l'efficacia terapeutica di ruxolitinib nell'AML post-MPN come singolo agente.

Tuttavia, considerando una lezione dalla leucemia acuta BCR/ABL(+), ruxolitinib come singolo agente potrebbe non essere sufficiente per curare questi pazienti con AML post-MPN. Quindi, per i pazienti che sono idonei per la chemioterapia intensiva, si potrebbe facilmente ipotizzare che ruxolitinib in combinazione con la chemioterapia citotossica sarebbe migliore per questi pazienti. Pertanto, la combinazione di ruxolitinib e chemioterapia citotossica sarebbe un trattamento ottimale per l'AML post-MPN. Da un punto di vista epidemiologico, è vero che la LMA post-MPN si sviluppa frequentemente nei pazienti anziani. Tuttavia, non di rado in clinica si incontrano anche pazienti che si adattano alla chemioterapia intensiva per AML post-MPN, giustificando questo disegno di studio. Le linee guida NCCN raccomandano anche un trattamento intensivo di induzione per i pazienti > 60 anni quando le prestazioni e la comorbidità consentono un trattamento intensivo.

In questo studio verrà studiata l'efficacia terapeutica di ruxolitinib in combinazione con la chemioterapia citotossica per l'AML post-MPN. A differenza di altri studi clinici, il trattamento di induzione e consolidamento dovrebbe includere agenti chemioterapici citotossici oltre a ruxolitinib.