Buprenorphine Pharmacometric Open Label -tutkimustutkimus lääkkeiden altistumisesta (B-PHORE)

Tämän tutkimuksen yleisenä perusteena on tutkia uusia annostusohjelmia pienelle määrälle potilaita. Farmakometriset mallit, joissa on annossimulaatio, osoittavat, että buprenorfiinin annostelussa on parantamisen varaa. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan näitä annoksia. Vaikka päätetapahtuma on ensisijaisesti farmakokineettinen, on todennäköistä, että tarkistettu annostusohjelma on tehokkaampi ja sisältää siten potentiaalia hyötyä osallistuville imeväisille. Näitä tietoja käytetään palautettaessa malliin ja luomaan rationaalisesti johdettuja, optimaalisia annoksia, jotka testataan myöhemmissä tehokkuuskokeissa.

Vastasyntyneen abstinenssioireyhtymä (NAS) on joukko vieroitusoireita lapsella, joka on kohdussa altistunut opioideille. Pääasiallisia ilmenemismuotoja ovat lisääntynyt lihasjänteys, autonominen epävakaus, ärtyneisyys, huono imemisrefleksi, maha-suolikanavan oireet ja heikentynyt painonnousu. Kaikkia vauvoja hoidetaan ei-farmakologisilla menetelmillä, kuten kapaloimalla, majoittumalla äidin kanssa ja minimoimalla ärsykkeitä. Näistä toimenpiteistä huolimatta ~50 % vauvoista tarvitsee lääkehoitoa oikean kasvun ja kehityksen varmistamiseksi. Vaikka NAS:n optimaalista farmakologista hoitoa ei ole tunnistettu, asiantuntijan arvion mukaan opioidi on ensisijainen hoitomuoto. Yhdysvalloissa 80 % vauvoista hoidetaan morfiinilla ja 20 % metadonilla. Sublingvaalisen buprenorfiinin on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas avoimessa vaiheen 1 kliinisessä tutkimuksessa, jonka suoritti Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Näitä tietoja käytettiin suunniteltaessa kliinistä BBORN-tutkimusta (Blinded Buprenorphine OR Neonatal Morphine Solution) [NCT01452789], jossa verrattiin buprenorfiinia morfiiniin NAS:n varalta. BBORN osoitti kaksoissokkomenetelmällä hoidon keston lyhennyksen 40 % verrattuna morfiiniin (New England Journal of Medicine, kesäkuu 2017). Tämän löydön ulkoista pätevyyttä on tukenut retrospektiivinen tutkimus buprenorfiinista, jota käytettiin hoitoparadigmassa Cincinnatin yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa, ja hoidon kesto lyheni noin 30 % yli 200 lapsella.

Annoksen valinta sekä vaiheen 1 tutkimukselle että tehokkuustutkimukselle (BBORN) johdettiin empiirisesti. Ryhmämme on julkaissut populaatiofarmakokineettisen mallin buprenorfiinille NAS:ssa. Lisäksi BBORN-tutkimuksen ennalta määritetty päätetapahtuma oli buprenorfiinin farmakokineettinen analyysi. BBORN-tutkimuksen farmakokineettinen/farmakodynaaminen malli on julkaistu (Clinical Pharmacology and Therapeutics, maaliskuu 2018). Aika oireiden hallintaan oli suoraan sidottu buprenorfiinille altistumiseen, joka itse näytti olevan ensisijaisesti puhdistuman ohjaama. Farmakometristen mallien vahvuuksiin kuuluu kyky simuloida in silico monia mahdollisia annostusohjelmia. Tällä tavalla voidaan valita annosohjelma, joka on todennäköisemmin halutulla pitoisuuksien alueella. Tämä lähestymistapa mahdollistaa myös lääkealtistuksen tai hoitovasteen yhteismuuttujien sisällyttämisen. Tämä on paljon turvallisempaa ja tehokkaampaa kuin perinteinen lähestymistapa, jossa valitaan empiirinen annos, joka olisi testattava kliinisissä tutkimuksissa. Ihanteellinen annos saavuttaisi nopeasti tämän altistuksen säilyttäen samalla hyvän turvamarginaalin. Hengitystiheyden heikkenemisestä ei ollut näyttöä lapsilla, joita hoidettiin suuremmilla buprenorfiiniannoksilla pienempiin annoksiin verrattuna, tai niillä, joita hoidettiin buprenorfiinilla morfiinilla hoidettuihin verrattuna. Tämä voi mahdollistaa suuremman aloitusannoksen, jotta terapeuttiset buprenorfiinipitoisuudet saavutetaan nopeammin. Tämä voisi lopulta johtaa lyhyempiin hoito- ja oleskeluaikaan, vaikka tämän tavoitteen saavuttaminen ei kuulu nykyisen ehdotetun hankkeen soveltamisalaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että buprenorfiini aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa käytetyllä annoksella ja aikataululla on osoitettu turvalliseksi ja tehokkaaksi. Ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on simuloida sublingvaalisen buprenorfiiniannosta NAS:lle käyttämällä farmakometrisiä mallinnustekniikoita. Tämä annos testataan imeväisillä, jotka tarvitsevat hoitoa NAS:n vuoksi. Farmakokineettiset näytteet kerättäisiin ja niitä käytettäisiin farmakokineettisen mallin vahvistamiseen ja tarkentamiseen. Ehdotettu tutkimus mahdollistaisi altistumisen ja vasteen suhteen laajan tarkastelun ja tarkentamisen. Tätä optimoitua annosta voitaisiin myöhemmin käyttää tehokkuustutkimuksessa.