약물 노출에 대한 Buprenorphine Pharmacometric Open Label 연구 연구 (B-PHORE)

이 연구의 전반적인 근거는 소수의 환자에서 새로운 용량 요법을 탐색하는 것입니다. 부프레노르핀 투여량을 개선할 여지가 있음을 시사하는 용량 시뮬레이션을 통한 약리학적 모델의 증거가 있습니다. 이 연구는 이러한 복용량을 탐구합니다. 종점은 주로 약동학이지만 수정된 용량 요법이 더 효과적일 가능성이 높으므로 참여하는 유아에게 잠재적인 이점이 있습니다. 이 정보는 모델에 피드백하고 후속 효능 시험에서 테스트할 합리적으로 도출된 최적 용량을 생성하는 데 사용됩니다.

신생아 금욕 증후군(NAS)은 태내에서 오피오이드에 노출된 영아의 금단 증상입니다. 주요 증상으로는 근긴장도 증가, 자율신경 불안정성, 과민성, 빨기 반사 불량, 위장관 증상, 체중 증가 장애 등이 있습니다. 모든 영아는 포대기, 동침, 자극 최소화 등 비약물적 방법으로 치료한다. 이러한 조치에도 불구하고 유아의 ~50%는 적절한 성장과 발달을 보장하기 위해 약물 치료가 필요합니다. NAS에 대한 최적의 약리학적 치료법은 확인되지 않았지만 전문가 검토에서는 오피오이드가 1차 치료법으로 확인되었습니다. 미국에서는 유아의 80%가 모르핀으로, 20%는 메타돈으로 치료를 받습니다. 설하 부프레노르핀은 Thomas Jefferson 대학 팀[NCT00521248]이 실시한 오픈 라벨 1상 임상 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 이 데이터는 NAS에 대한 부프레노르핀과 모르핀을 비교하는 BBORN(Blinded Buprenorphine OR 신생아 모르핀 용액) 임상 시험[NCT01452789]을 계획하는 데 사용되었습니다. BBORN은 이중 맹검 방식으로 모르핀에 비해 치료 기간이 40% 단축된 것으로 나타났습니다(New England Journal of Medicine, 2017년 6월). 이 발견의 외적 타당성은 신시내티 대학 의료 센터의 치료 패러다임에 사용된 부프레노르핀의 후향적 조사에 의해 뒷받침되었으며, >200명의 영아에서 치료 기간이 ~30% 감소했습니다.

1상 시험과 효능 시험(BBORN) 모두에 대한 용량 선택은 경험적으로 도출되었습니다. NAS에서 부프레노르핀에 대한 집단 약동학 모델이 ​​우리 그룹에 의해 발표되었습니다. 또한 BBORN 시험의 사전 지정된 종점은 부프레노르핀의 약동학 분석이었습니다. BBORN 연구의 약동학/약력학 모델이 ​​발표되었습니다(Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2018년 3월). 증상을 조절하는 시간은 부프레노르핀 노출과 직접적으로 관련이 있었으며, 그 자체는 주로 클리어런스에 의해 구동되는 것으로 나타났습니다. 약리학적 모델의 강점 중 하나는 많은 잠재적 용량 요법을 in silico로 시뮬레이션할 수 있는 능력입니다. 이러한 방식으로 원하는 농도 범위에 있을 가능성이 더 높은 용량 요법을 선택할 수 있습니다. 이 접근법은 또한 약물 노출 또는 치료에 대한 반응의 공변량 통합을 허용합니다. 이것은 임상 시험에서 테스트해야 하는 경험적 선량을 선택하는 전통적인 접근 방식보다 훨씬 안전하고 효율적입니다. 이상적인 선량은 좋은 안전 마진을 유지하면서 이 노출에 빠르게 도달합니다. 저용량에 비해 고용량의 부프레노르핀으로 치료받은 영아나 모르핀으로 치료한 영아에 비해 부프레노르핀으로 치료받은 영아에서 호흡률 감소의 증거는 없었습니다. 이것은 치료용 부프레노르핀 농도에 더 빨리 도달하기 위해 더 높은 초기 용량을 허용할 수 있습니다. 이것은 궁극적으로 치료 및 체류 기간을 단축시킬 수 있지만 이 목표를 달성하는 것은 현재 제안된 프로젝트의 범위를 벗어납니다.

요약하면, 이전 임상 시험에서 사용된 용량 및 일정의 부프레노르핀은 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 제안된 연구의 목표는 약리학적 모델링 기술을 사용하여 NAS에 대한 설하 부프레노르핀 용량을 시뮬레이션하는 것입니다. 이 복용량은 NAS 치료가 필요한 유아에서 테스트됩니다. 약동학 샘플을 수집하여 약동학 모델을 확인하고 개선하는 데 사용합니다. 제안된 연구를 통해 노출/반응 관계를 광범위하게 조사하고 개선할 수 있습니다. 이 최적화된 용량은 나중에 효능 시험에 사용될 수 있습니다.