Buprenorphine Pharmacetric Open Label Research Study of Drug Exposure (B-PHORE)

Den generelle begrunnelsen for denne studien er å utforske nye doseregimer hos et lite antall pasienter. Det er bevis fra farmakometriske modeller med dosesimulering som tyder på at det er rom for forbedring i buprenorfindosering. Denne studien vil utforske disse dosene. Selv om endepunktet primært vil være farmakokinetisk, er det sannsynlig at det reviderte doseregimet vil være mer effektivt og dermed har potensialet for fordel for de spedbarn som deltar. Denne informasjonen vil bli brukt til å gi tilbakemelding til modellen og generere rasjonelt utledede, optimale doser som skal testes i påfølgende effektforsøk.

Neonatal abstinenssyndrom (NAS) er et sett med tegn på abstinens hos et spedbarn med in utero eksponering for opioider. Kardinale manifestasjoner inkluderer økt muskeltonus, autonom ustabilitet, irritabilitet, dårlig sugerefleks, gastrointestinale symptomer og nedsatt vektøkning. Alle spedbarn behandles med ikke-farmakologiske metoder som svøping, samvær med mor og minimalisering av stimuli. Til tross for disse tiltakene, trenger ~50 % av spedbarn farmakologisk behandling for å sikre riktig vekst og utvikling. Selv om den optimale farmakologiske behandlingen for NAS ikke er identifisert, identifiserer ekspertgjennomgang et opioid som den primære behandlingen. I USA behandles 80 % av spedbarn med morfin og 20 % med metadon. Sublingualt buprenorfin har vist seg å være trygt og effektivt i en åpen fase 1 klinisk studie utført av Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Disse dataene ble brukt til å planlegge den kliniske studien BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal Morfin Solution) [NCT01452789] som sammenlignet buprenorfin med morfin for NAS. BBORN viste en 40 % reduksjon i behandlingslengden sammenlignet med morfin på en dobbeltblind måte (New England Journal of Medicine, juni 2017). Den eksterne validiteten til dette funnet har blitt støttet av retrospektiv undersøkelse av buprenorfin brukt i et behandlingsparadigme ved University of Cincinnati Medical Center, med en reduksjon i behandlingslengden på ~30 % hos >200 spedbarn.

Dosevalg for både fase 1-studien og effektstudien (BBORN) ble empirisk utledet. En populasjonsfarmakokinetisk modell for buprenorfin i NAS er publisert av vår gruppe. I tillegg var et forhåndsspesifisert endepunkt for BBORN-studien en farmakokinetisk analyse av buprenorfin. En farmakokinetisk/farmakodynamisk modell fra BBORN-studien er publisert (Clinical Pharmacology and Therapeutics, mars 2018). Tiden til kontroll av symptomene var direkte knyttet til buprenorfineksponering, som i seg selv så ut til å være drevet primært av clearance. Blant styrkene til farmakometriske modeller er evnen til å simulere i silico mange potensielle doseregimer. På denne måten kan et doseregime velges som er mer sannsynlig å være i ønsket konsentrasjonsområde. Denne tilnærmingen tillater også inkorporering av kovariater av medikamenteksponering eller respons på behandling. Dette er mye tryggere og mer effektivt enn den tradisjonelle tilnærmingen med å velge en empirisk dose som må testes i kliniske studier. En ideell dose vil raskt nå denne eksponeringen samtidig som en god sikkerhetsmargin opprettholdes. Det var ingen bevis for nedgang i respirasjonsfrekvensen hos spedbarn behandlet med høyere doser buprenorfin sammenlignet med lavere doser, eller de som ble behandlet med buprenorfin sammenlignet med de som ble behandlet med morfin. Dette kan tillate en høyere startdose for raskere å nå terapeutiske buprenorfinkonsentrasjoner. Dette kan til slutt føre til kortere behandlings- og oppholdslengder, selv om å oppnå dette målet er utenfor rammen av det nåværende foreslåtte prosjektet.

Oppsummert har buprenorfin i dosen og tidsplanen brukt i tidligere kliniske studier vist seg å være trygt og effektivt. Målet med den foreslåtte studien er å simulere en dose sublingualt buprenorfin for NAS ved bruk av farmakometriske modelleringsteknikker. Denne dosen vil bli testet hos spedbarn som trenger behandling for NAS. Farmakokinetiske prøver vil bli samlet inn og brukt til å bekrefte og avgrense den farmakokinetiske modellen. Den foreslåtte studien vil tillate bred undersøkelse og foredling av eksponering/respons-forholdet. Denne optimaliserte dosen kan senere brukes i en effektstudie.