Estudio de investigación de etiqueta abierta farmacométrica de buprenorfina sobre la exposición a fármacos (B-PHORE)

La justificación general de este estudio es explorar nuevos regímenes de dosis en un pequeño número de pacientes. Hay evidencia de modelos farmacométricos con simulación de dosis que sugiere que hay espacio para mejorar la dosificación de buprenorfina. Este estudio explorará estas dosis. Si bien el criterio de valoración será principalmente farmacocinético, es probable que el régimen de dosis revisado sea más efectivo y, por lo tanto, tenga el potencial de beneficio para los bebés que participan. Esta información se utilizará para retroalimentar el modelo y generar dosis óptimas derivadas racionalmente para ser probadas en ensayos de eficacia posteriores.

El síndrome de abstinencia neonatal (NAS) es un conjunto de signos de abstinencia en un lactante con exposición intrauterina a opioides. Las manifestaciones cardinales incluyen aumento del tono muscular, inestabilidad autonómica, irritabilidad, reflejo de succión deficiente, síntomas gastrointestinales y alteración del aumento de peso. Todos los lactantes son tratados con métodos no farmacológicos como fajas, alojamiento conjunto con la madre y minimización de estímulos. A pesar de estas medidas, ~50% de los lactantes requieren tratamiento farmacológico para asegurar un crecimiento y desarrollo adecuados. Si bien no se ha identificado el tratamiento farmacológico óptimo para NAS, la revisión de expertos identifica un opioide como la terapia principal. En los EE. UU., el 80 % de los niños son tratados con morfina y el 20 % con metadona. Se demostró que la buprenorfina sublingual es segura y eficaz en un ensayo clínico abierto de fase 1 realizado por el equipo de la Universidad Thomas Jefferson [NCT00521248]. Estos datos se utilizaron para planificar el ensayo clínico BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) [NCT01452789] que compara la buprenorfina con la morfina para el SAN. BBORN demostró una reducción del 40 % en la duración del tratamiento en comparación con la morfina de forma doble ciego (New England Journal of Medicine, junio de 2017). La validez externa de este hallazgo ha sido respaldada por un examen retrospectivo de la buprenorfina utilizada en un paradigma de tratamiento en el Centro Médico de la Universidad de Cincinnati, con una reducción en la duración del tratamiento de ~30 % en >200 lactantes.

La selección de dosis tanto para el ensayo de fase 1 como para el ensayo de eficacia (BBORN) se derivó empíricamente. Nuestro grupo ha publicado un modelo farmacocinético poblacional para buprenorfina en NAS. Además, un criterio de valoración predeterminado para el ensayo BBORN fue un análisis farmacocinético de la buprenorfina. Se ha publicado un modelo farmacocinético/farmacodinámico del estudio BBORN (Clinical Pharmacology and Therapeutics, marzo de 2018). El tiempo de control de los síntomas estuvo directamente relacionado con la exposición a la buprenorfina, que a su vez parecía estar impulsada principalmente por la eliminación. Entre los puntos fuertes de los modelos farmacométricos está la capacidad de simular in silico muchos regímenes de dosis potenciales. De esta manera, se puede elegir un régimen de dosis que sea más probable que esté en el rango deseado de concentraciones. Este enfoque también permite la incorporación de covariables de exposición al fármaco o respuesta al tratamiento. Esto es mucho más seguro y eficiente que el enfoque tradicional de elegir una dosis empírica que tendría que probarse en un ensayo clínico. Una dosis ideal alcanzaría rápidamente esta exposición manteniendo un buen margen de seguridad. No hubo pruebas de disminución de la frecuencia respiratoria en los lactantes tratados con dosis más altas de buprenorfina en comparación con las dosis más bajas, o en los tratados con buprenorfina en comparación con los tratados con morfina. Esto puede permitir que una dosis inicial más alta alcance más rápidamente las concentraciones terapéuticas de buprenorfina. En última instancia, esto podría conducir a tratamientos y estadías más breves, aunque lograr este objetivo está fuera del alcance del proyecto propuesto actual.

En resumen, se ha demostrado que la buprenorfina en la dosis y el programa utilizados en ensayos clínicos anteriores es segura y eficaz. El objetivo del estudio propuesto es simular una dosis de buprenorfina sublingual para NAS utilizando técnicas de modelado farmacométrico. Esta dosis se probará en bebés que requieran tratamiento para NAS. Las muestras farmacocinéticas se recolectarían y utilizarían para confirmar y refinar el modelo farmacocinético. El estudio propuesto permitiría un amplio examen y perfeccionamiento de la relación exposición/respuesta. Esta dosis optimizada podría utilizarse posteriormente en un ensayo de eficacia.