Buprenorfine farmacometrische open-label onderzoeksstudie naar blootstelling aan geneesmiddelen (B-PHORE)

De algemene grondgedachte voor deze studie is om nieuwe doseringsregimes te onderzoeken bij een klein aantal patiënten. Er zijn aanwijzingen uit farmacometrische modellen met dosissimulatie die suggereren dat de dosering van buprenorfine voor verbetering vatbaar is. Deze studie zal deze doses onderzoeken. Hoewel het eindpunt in de eerste plaats farmacokinetisch zal zijn, is het waarschijnlijk dat het herziene doseringsschema effectiever zal zijn en dus potentieel voordeel biedt voor de deelnemende zuigelingen. Deze informatie zal worden gebruikt om feedback te geven aan het model en rationeel afgeleide, optimale doses te genereren die in volgende werkzaamheidsonderzoeken kunnen worden getest.

Het neonatale abstinentiesyndroom (NAS) is een reeks ontwenningsverschijnselen bij een baby die in de baarmoeder is blootgesteld aan opioïden. Kardinale manifestaties zijn onder meer verhoogde spiertonus, autonome instabiliteit, prikkelbaarheid, slechte zuigreflex, gastro-intestinale symptomen en verminderde gewichtstoename. Alle baby's worden behandeld met niet-medicamenteuze methoden zoals inbakeren, bij de moeder intrekken en het minimaliseren van prikkels. Ondanks deze maatregelen heeft ~50% van de baby's een farmacologische behandeling nodig om een ​​goede groei en ontwikkeling te garanderen. Hoewel de optimale farmacologische behandeling voor NAS niet is geïdentificeerd, identificeert een beoordeling door deskundigen een opioïde als de primaire therapie. In de VS wordt 80% van de zuigelingen behandeld met morfine en 20% met methadon. Sublinguaal buprenorfine is veilig en effectief gebleken in een open-label fase 1 klinisch onderzoek uitgevoerd door het Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Deze gegevens werden gebruikt om de klinische studie BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morfine solution) [NCT01452789] te plannen waarin buprenorfine werd vergeleken met morfine voor NAS. BBORN toonde op dubbelblinde wijze een verkorting van de behandelingsduur met 40% aan in vergelijking met morfine (New England Journal of Medicine, juni 2017). De externe validiteit van deze bevinding werd ondersteund door retrospectief onderzoek van buprenorfine gebruikt in een behandelingsparadigma aan het Universitair Medisch Centrum van Cincinnati, met een verkorting van de behandelingsduur van ~30% bij >200 baby's.

De dosiskeuze voor zowel de fase 1-studie als de werkzaamheidsstudie (BBORN) was empirisch afgeleid. Een farmacokinetisch populatiemodel voor buprenorfine in NAS is door onze groep gepubliceerd. Bovendien was een vooraf gespecificeerd eindpunt voor de BBORN-studie een farmacokinetische analyse van buprenorfine. Er is een farmacokinetisch/farmacodynamisch model uit de BBORN-studie gepubliceerd (Clinical Pharmacology and Therapeutics, maart 2018). De tijd die nodig was om de symptomen onder controle te krijgen, was rechtstreeks gekoppeld aan de blootstelling aan buprenorfine, die zelf voornamelijk leek te worden bepaald door de klaring. Een van de sterke punten van farmacometrische modellen is de mogelijkheid om in silico veel mogelijke doseringsregimes te simuleren. Op deze manier kan een doseringsregime worden gekozen dat waarschijnlijker in het gewenste concentratiebereik ligt. Deze benadering maakt het ook mogelijk om covariaten van blootstelling aan geneesmiddelen of respons op behandeling op te nemen. Dit is veel veiliger en efficiënter dan de traditionele benadering waarbij een empirische dosis wordt gekozen die in een klinische proef moet worden getest. Een ideale dosis zou deze blootstelling snel bereiken met behoud van een goede veiligheidsmarge. Er waren geen aanwijzingen voor een afname van de ademhalingsfrequentie bij zuigelingen die werden behandeld met hogere doses buprenorfine in vergelijking met lagere doses, of kinderen die werden behandeld met buprenorfine in vergelijking met degenen die werden behandeld met morfine. Hierdoor kan een hogere aanvangsdosis mogelijk sneller therapeutische buprenorfineconcentraties bereiken. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot kortere behandelings- en verblijfsduur, hoewel het bereiken van dit doel buiten de reikwijdte van het huidige voorgestelde project valt.

Samenvattend is aangetoond dat buprenorfine in de dosis en het schema die in eerdere klinische onderzoeken werden gebruikt, veilig en effectief is. Het doel van de voorgestelde studie is om een ​​dosis sublinguaal buprenorfine voor NAS te simuleren met behulp van farmacometrische modelleringstechnieken. Deze dosis zal worden getest bij zuigelingen die een behandeling voor NAS nodig hebben. Er zouden farmacokinetische monsters worden verzameld en gebruikt om het farmacokinetische model te bevestigen en te verfijnen. De voorgestelde studie zou een breed onderzoek en verfijning van de blootstelling/responsrelatie mogelijk maken. Deze geoptimaliseerde dosis zou later kunnen worden gebruikt in een werkzaamheidsonderzoek.