Studio di ricerca in aperto farmacometrico sulla buprenorfina sull'esposizione ai farmaci (B-PHORE)

Il razionale generale di questo studio è quello di esplorare nuovi regimi posologici in un piccolo numero di pazienti. Ci sono prove da modelli farmacometrici con simulazione della dose che suggeriscono che c'è spazio per miglioramenti nel dosaggio della buprenorfina. Questo studio esplorerà queste dosi. Mentre l'endpoint sarà principalmente farmacocinetico, è probabile che il regime posologico rivisto sarà più efficace e quindi detiene il potenziale beneficio per i bambini che partecipano. Queste informazioni verranno utilizzate per fornire un feedback al modello e generare dosi ottimali derivate razionalmente da testare nelle successive prove di efficacia.

La sindrome da astinenza neonatale (NAS) è un insieme di segni di astinenza in un bambino con esposizione in utero agli oppioidi. Le manifestazioni cardinali includono aumento del tono muscolare, instabilità autonomica, irritabilità, scarso riflesso di suzione, sintomi gastrointestinali e alterato aumento di peso. Tutti i bambini vengono trattati con metodi non farmacologici come la fasciatura, l'alloggio con la madre e la minimizzazione degli stimoli. Nonostante queste misure, circa il 50% dei neonati richiede un trattamento farmacologico per garantire una crescita e uno sviluppo adeguati. Sebbene il trattamento farmacologico ottimale per la NAS non sia stato identificato, la revisione degli esperti identifica un oppioide come terapia primaria. Negli Stati Uniti l'80% dei neonati è trattato con morfina e il 20% con metadone. La buprenorfina sublinguale si è dimostrata sicura ed efficace in uno studio clinico di fase 1 in aperto condotto dal Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Questi dati sono stati utilizzati per pianificare lo studio clinico BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) [NCT01452789] che confronta buprenorfina e morfina per NAS. BBORN ha dimostrato una riduzione del 40% della durata del trattamento rispetto alla morfina in doppio cieco (New England Journal of Medicine, giugno 2017). La validità esterna di questa scoperta è stata supportata dall'esame retrospettivo della buprenorfina utilizzata in un paradigma di trattamento presso il Centro medico dell'Università di Cincinnati, con una riduzione della durata del trattamento di circa il 30% in > 200 neonati.

La selezione della dose sia per lo studio di fase 1 che per lo studio di efficacia (BBORN) è stata derivata empiricamente. Il nostro gruppo ha pubblicato un modello di farmacocinetica di popolazione per la buprenorfina nella NAS. Inoltre, un endpoint pre-specificato per lo studio BBORN era un'analisi farmacocinetica della buprenorfina. È stato pubblicato un modello farmacocinetico/farmacodinamico tratto dallo studio BBORN (Clinical Pharmacology and Therapeutics, marzo 2018). Il tempo per il controllo dei sintomi era direttamente legato all'esposizione alla buprenorfina, che a sua volta sembrava essere guidata principalmente dalla clearance. Tra i punti di forza dei modelli farmacometrici c'è la capacità di simulare in silico molti potenziali regimi di dosaggio. In questo modo, è possibile scegliere un regime posologico che è più probabile che si trovi nell'intervallo di concentrazioni desiderato. Questo approccio consente anche l'incorporazione di covariate dell'esposizione al farmaco o della risposta al trattamento. Questo è molto più sicuro ed efficiente rispetto all'approccio tradizionale di scegliere una dose empirica che dovrebbe essere testata nella sperimentazione clinica. Una dose ideale raggiungerebbe rapidamente questa esposizione mantenendo un buon margine di sicurezza. Non vi è stata evidenza di diminuzione della frequenza respiratoria nei bambini trattati con dosi più elevate di buprenorfina rispetto a dosi più basse, o in quelli trattati con buprenorfina rispetto a quelli trattati con morfina. Ciò può consentire a una dose iniziale più elevata di raggiungere più rapidamente le concentrazioni terapeutiche di buprenorfina. Ciò alla fine potrebbe portare a periodi di trattamento e degenza più brevi, sebbene il raggiungimento di questo obiettivo esuli dall'ambito dell'attuale progetto proposto.

In sintesi, la buprenorfina alla dose e alla schedula utilizzate nei precedenti studi clinici si è dimostrata sicura ed efficace. L'obiettivo dello studio proposto è simulare una dose di buprenorfina sublinguale per NAS utilizzando tecniche di modellazione farmacometrica. Questa dose sarà testata nei bambini che richiedono un trattamento per NAS. I campioni farmacocinetici verrebbero raccolti e utilizzati per confermare e perfezionare il modello farmacocinetico. Lo studio proposto consentirebbe un ampio esame e il perfezionamento della relazione esposizione/risposta. Questa dose ottimizzata potrebbe essere successivamente utilizzata in uno studio di efficacia.