Открытое фармакометрическое исследование бупренорфина по воздействию наркотиков (B-PHORE)

Общее обоснование этого исследования заключается в изучении новых режимов дозирования у небольшого числа пациентов. Имеются данные фармакометрических моделей с моделированием дозы, которые позволяют предположить, что дозирование бупренорфина можно улучшить. Это исследование будет изучать эти дозы. Хотя конечная точка будет в первую очередь фармакокинетической, вполне вероятно, что пересмотренный режим дозирования будет более эффективным и, таким образом, имеет потенциальную пользу для участвующих младенцев. Эта информация будет использоваться для обратной связи с моделью и создания рациональных оптимальных доз для проверки в последующих испытаниях эффективности.

Неонатальный абстинентный синдром (НАС) представляет собой набор признаков абстиненции у младенца, подвергшегося внутриутробному воздействию опиоидов. Кардинальные проявления включают повышенный мышечный тонус, вегетативную нестабильность, раздражительность, плохой сосательный рефлекс, желудочно-кишечные симптомы и нарушение набора массы тела. Всех младенцев лечат немедикаментозными методами, такими как пеленание, размещение с матерью и минимизация раздражителей. Несмотря на эти меры, около 50% младенцев нуждаются в фармакологическом лечении для обеспечения правильного роста и развития. Хотя оптимальное фармакологическое лечение НАС не определено, экспертная оценка определяет опиоиды в качестве основного лечения. В США 80% детей лечат морфином и 20% метадоном. Сублингвальное введение бупренорфина было продемонстрировано как безопасное и эффективное в открытом клиническом исследовании фазы 1, проведенном командой Университета Томаса Джефферсона [NCT00521248]. Эти данные были использованы для планирования клинического исследования BBORN (слепой бупренорфин или раствор морфина для новорожденных) [NCT01452789], в котором бупренорфин сравнивался с морфином при НАС. Двойной слепой метод BBORN продемонстрировал сокращение продолжительности лечения на 40% по сравнению с морфином (New England Journal of Medicine, июнь 2017 г.). Внешняя достоверность этого вывода была подтверждена ретроспективным исследованием бупренорфина, используемого в парадигме лечения в Медицинском центре Университета Цинциннати, с сокращением продолжительности лечения примерно на 30% у> 200 младенцев.

Выбор дозы как для исследования фазы 1, так и для исследования эффективности (BBORN) производился эмпирическим путем. Нашей группой была опубликована популяционная фармакокинетическая модель бупренорфина при НАС. Кроме того, заранее заданной конечной точкой исследования BBORN был фармакокинетический анализ бупренорфина. Опубликована фармакокинетическая/фармакодинамическая модель исследования BBORN (клиническая фармакология и терапия, март 2018 г.). Время до контроля над симптомами было напрямую связано с воздействием бупренорфина, которое само по себе, по-видимому, определялось в первую очередь клиренсом. Одной из сильных сторон фармакометрических моделей является возможность моделирования in silico многих потенциальных режимов дозирования. Таким образом, может быть выбран режим дозирования, который с большей вероятностью будет находиться в желаемом диапазоне концентраций. Этот подход также позволяет включать ковариаты воздействия препарата или реакции на лечение. Это намного безопаснее и эффективнее, чем традиционный подход к выбору эмпирической дозы, которую необходимо будет проверить в клинических испытаниях. Идеальная доза должна быстро достичь этого уровня воздействия, сохраняя при этом хороший запас прочности. Не было свидетельств снижения частоты дыхания у детей, получавших более высокие дозы бупренорфина по сравнению с более низкими дозами, или у детей, получавших бупренорфин, по сравнению с теми, кто лечился морфином. Это может позволить более высокой начальной дозе быстрее достичь терапевтических концентраций бупренорфина. В конечном итоге это может привести к сокращению продолжительности лечения и пребывания в стационаре, хотя достижение этой цели выходит за рамки текущего предлагаемого проекта.

Таким образом, было продемонстрировано, что бупренорфин в дозе и схеме, использованных в предыдущих клинических испытаниях, безопасен и эффективен. Целью предлагаемого исследования является моделирование дозы сублингвального бупренорфина для НАС с использованием методов фармакометрического моделирования. Эта доза будет проверена на младенцах, нуждающихся в лечении НАС. Фармакокинетические образцы будут собираться и использоваться для подтверждения и уточнения фармакокинетической модели. Предлагаемое исследование позволит провести широкое изучение и уточнить взаимосвязь между воздействием и реакцией. Эта оптимизированная доза может быть позже использована в испытании эффективности.