Estudo de Pesquisa Farmacométrica Aberta de Buprenorfina sobre Exposição a Medicamentos (B-PHORE)

A justificativa geral para este estudo é explorar novos regimes de dosagem em um pequeno número de pacientes. Há evidências de modelos farmacométricos com simulação de dose que sugerem que há espaço para melhorias na dosagem de buprenorfina. Este estudo irá explorar essas doses. Embora o desfecho seja principalmente farmacocinético, é provável que o regime de dose revisado seja mais eficaz e, portanto, mantenha o potencial de benefício para os lactentes participantes. Essas informações serão usadas para retroalimentar o modelo e gerar doses ideais derivadas racionalmente para serem testadas em ensaios de eficácia subsequentes.

A síndrome de abstinência neonatal (NAS) é um conjunto de sinais de abstinência em uma criança com exposição in utero a opioides. As manifestações cardinais incluem tônus ​​muscular aumentado, instabilidade autonômica, irritabilidade, reflexo de sucção deficiente, sintomas gastrointestinais e ganho de peso prejudicado. Todos os bebês são tratados com métodos não farmacológicos, como enfaixamento, alojamento conjunto com a mãe e minimização de estímulos. Apesar dessas medidas, cerca de 50% dos lactentes requerem tratamento farmacológico para garantir crescimento e desenvolvimento adequados. Embora o tratamento farmacológico ideal para NAS não tenha sido identificado, a revisão de especialistas identifica um opioide como terapia primária. Nos EUA, 80% das crianças são tratadas com morfina e 20% com metadona. A buprenorfina sublingual demonstrou ser segura e eficaz em um ensaio clínico aberto de fase 1 conduzido pela equipe da Thomas Jefferson University [NCT00521248]. Esses dados foram usados ​​para planejar o ensaio clínico BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morfina) [NCT01452789] comparando buprenorfina com morfina para NAS. O BBORN demonstrou uma redução de 40% na duração do tratamento em comparação com a morfina de forma duplamente cega (New England Journal of Medicine, junho de 2017). A validade externa desse achado foi apoiada pelo exame retrospectivo da buprenorfina usada em um paradigma de tratamento no Centro Médico da Universidade de Cincinnati, com uma redução na duração do tratamento de ~30% em >200 bebês.

A seleção de dose para o estudo de fase 1 e o estudo de eficácia (BBORN) foi derivada empiricamente. Um modelo farmacocinético populacional para buprenorfina em NAS foi publicado por nosso grupo. Além disso, um ponto final pré-especificado para o estudo BBORN foi uma análise farmacocinética da buprenorfina. Um modelo farmacocinético/farmacodinâmico do estudo BBORN foi publicado (Clinical Pharmacology and Therapeutics, março de 2018). O tempo para o controle dos sintomas estava diretamente ligado à exposição à buprenorfina, que parecia ser impulsionada principalmente pela depuração. Entre os pontos fortes dos modelos farmacométricos está a capacidade de simular in silico muitos regimes posológicos potenciais. Desta forma, pode ser escolhido um regime de dosagem que seja mais provável de estar na faixa de concentrações desejada. Essa abordagem também permite a incorporação de covariáveis ​​de exposição ao medicamento ou resposta ao tratamento. Isso é muito mais seguro e eficiente do que a abordagem tradicional de escolher uma dose empírica que precisaria ser testada em ensaio clínico. Uma dose ideal atingiria rapidamente essa exposição, mantendo uma boa margem de segurança. Não houve evidência de declínio na frequência respiratória em lactentes tratados com doses mais altas de buprenorfina em comparação com doses mais baixas, ou naqueles tratados com buprenorfina em comparação com aqueles tratados com morfina. Isso pode permitir que uma dose inicial mais alta atinja mais rapidamente as concentrações terapêuticas de buprenorfina. Em última análise, isso pode levar a períodos de tratamento e permanência mais curtos, embora atingir esse objetivo esteja fora do escopo do projeto atual proposto.

Em resumo, a buprenorfina na dose e esquema utilizados em ensaios clínicos anteriores demonstrou ser segura e eficaz. O objetivo do estudo proposto é simular uma dose de buprenorfina sublingual para NAS usando técnicas de modelagem farmacométrica. Esta dose será testada em lactentes que necessitam de tratamento para NAS. Amostras farmacocinéticas seriam coletadas e usadas para confirmar e refinar o modelo farmacocinético. O estudo proposto permitiria um amplo exame e refinamento da relação exposição/resposta. Essa dose otimizada poderia ser usada posteriormente em um teste de eficácia.