Buprenorphine Pharmacetric Open Label Forskningsundersøgelse af lægemiddeleksponering (B-PHORE)

Den overordnede begrundelse for denne undersøgelse er at udforske nye dosisregimer i et lille antal patienter. Der er evidens fra farmakometriske modeller med dosissimulering, der tyder på, at der er plads til forbedring af buprenorphindoseringen. Denne undersøgelse vil undersøge disse doser. Selvom endepunktet primært vil være farmakokinetisk, er det sandsynligt, at det reviderede dosisregime vil være mere effektivt og dermed rummer potentialet for fordele for de spædbørn, der deltager. Denne information vil blive brugt til at give feedback til modellen og generere rationelt afledte, optimale doser, der skal testes i efterfølgende effektivitetsforsøg.

Neonatal abstinenssyndrom (NAS) er et sæt af tegn på abstinenser hos et spædbarn med in utero eksponering for opioider. Kardinale manifestationer omfatter øget muskeltonus, autonom ustabilitet, irritabilitet, dårlig sutterefleks, mave-tarmsymptomer og nedsat vægtøgning. Alle spædbørn behandles med ikke-farmakologiske metoder såsom svøbning, indlogering hos mor og minimering af stimuli. På trods af disse foranstaltninger kræver ~50% af spædbørn farmakologisk behandling for at sikre korrekt vækst og udvikling. Mens den optimale farmakologiske behandling for NAS ikke er blevet identificeret, identificerer ekspertgennemgang et opioid som den primære terapi. I USA behandles 80 % af spædbørn med morfin og 20 % med metadon. Sublingualt buprenorphin har vist sig at være sikkert og effektivt i et åbent fase 1 klinisk forsøg udført af Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Disse data blev brugt til at planlægge BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal Morphine Solution) kliniske forsøg [NCT01452789], der sammenlignede buprenorphin med morfin for NAS. BBORN viste en 40 % reduktion i behandlingslængde sammenlignet med morfin på en dobbeltblind måde (New England Journal of Medicine, juni 2017). Den eksterne validitet af dette fund er blevet understøttet af retrospektiv undersøgelse af buprenorphin brugt i et behandlingsparadigme ved University of Cincinnati Medical Center, med en reduktion i behandlingslængde på ~30 % hos >200 spædbørn.

Dosisvalg for både fase 1-studiet og effektstudiet (BBORN) blev empirisk udledt. En populationsfarmakokinetisk model for buprenorphin i NAS er blevet offentliggjort af vores gruppe. Derudover var et forudspecificeret endepunkt for BBORN-studiet en farmakokinetisk analyse af buprenorphin. En farmakokinetisk/farmakodynamisk model fra BBORN-studiet er blevet offentliggjort (Clinical Pharmacology and Therapeutics, marts 2018). Tiden til kontrol af symptomer var direkte knyttet til buprenorphineksponering, som i sig selv syntes at være drevet primært af clearance. Blandt styrkerne ved farmakometriske modeller er evnen til i silico at simulere mange potentielle dosisregimer. På denne måde kan en dosiskur vælges, som er mere tilbøjelig til at være i det ønskede koncentrationsområde. Denne tilgang tillader også inkorporering af kovariater af lægemiddeleksponering eller respons på behandling. Dette er meget mere sikkert og effektivt end den traditionelle tilgang med at vælge en empirisk dosis, der skal testes i kliniske forsøg. En ideel dosis ville hurtigt nå denne eksponering og samtidig opretholde en god sikkerhedsmargin. Der var ingen tegn på fald i respirationsfrekvensen hos spædbørn, der blev behandlet med højere doser buprenorphin sammenlignet med lavere doser, eller dem, der blev behandlet med buprenorphin sammenlignet med dem, der blev behandlet med morfin. Dette kan muliggøre en højere initialdosis for hurtigere at nå terapeutiske buprenorphinkoncentrationer. Dette kan i sidste ende føre til kortere behandlings- og opholdslængder, selvom opnåelse af dette mål ligger uden for rammerne af det nuværende foreslåede projekt.

Sammenfattende har buprenorphin i den dosis og den tidsplan, der blev brugt i tidligere kliniske forsøg, vist sig at være sikker og effektiv. Målet med den foreslåede undersøgelse er at simulere en dosis sublingual buprenorphin til NAS ved hjælp af farmakometriske modelleringsteknikker. Denne dosis vil blive testet hos spædbørn, der skal behandles for NAS. Farmakokinetiske prøver ville blive indsamlet og brugt til at bekræfte og forfine den farmakokinetiske model. Den foreslåede undersøgelse vil muliggøre en bred undersøgelse og forfining af eksponering/respons-forholdet. Denne optimerede dosis kunne senere bruges i et effektforsøg.