Kliininen tutkimus geeniteknisten T-solujen turvallisuudesta, siedettävyydestä ja kasvainten vastaisesta vaikutuksesta yhdistelmänä syövän vastaisten aineiden kanssa uusiutuneessa ja refraktaarisessa nivelsarkoomassa, joka ilmentää New Yorkin ruokatorven antigeeni-1:tä (NY-ESO-1) ja/tai LAGE-1a:ta

Sisällyttämiskriteerit:

• Kohdeekspression seulontavaihe: Tutkittavan on oltava yli 10-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä. Nuoremmat oppiaineet voidaan ilmoittautua vain, jos asiasta on neuvoteltu sponsorin kanssa.
• Patologisesti tai histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt synoviaalinen sarkooma, joka on joko metastaattinen tai ei-leikkattavissa ja jota joko hoidetaan parhaillaan tai joka on suorittanut vähintään yhden tavanomaisen kemoterapian sarjan tai henkilö ei siedä sitä. Koehenkilöille voidaan myös tehdä leukafereesi ennen ensilinjan tai standardihoidon aloittamista.
• Radiologisesti havaittava sairaus.
• Elinajanodote >=3 kuukautta.
• Tutkijan mielestä kohde soveltuu leukafereesiin ja sen jälkeen GSK3377794- ja pembrolitsumabi-infuusioon.
• Antigeeniekspressioanalyysin suorittamiseksi tarvitaan arkistobiopsia tai tuore biopsia (jos kerätään osana normaalia hoitoa).
• Mukana ovat mies- tai naispuoliset aiheet. Ehkäisyvaatimukset ovat voimassa leukafareesin ja hoidon aikana.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Aiheille
• Leukafereesivaihe: Yllä mainittujen kriteerien lisäksi on sovellettava myös seuraavia kriteerejä.
• GlaxoSmithKlinen (GSK) nimeämä laboratorio on tarkastanut potilaan kasvaimen ja vahvistanut sen täyttävän ennalta määritellyn kynnyksen NY-ESO-1:n ja/tai, jos testattu, LAGE-1a:n ilmentymiselle, käyttämällä arkistoitua tai tuoretta (jos se otetaan hoidon standardi) biopsia.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 ja/tai HLA-A*02:06 korkearesoluutioisella testauksella.
• Vasemman kammion ejektiofraktio >=40 % tai fraktiaalinen lyhennys >=28 %.
• Suorituskykytila: ECOG 0-1 tai koehenkilöille 60.
• Potilaalla on oltava riittävä elinten toiminta 7 päivää ennen leukafereesia.
• Mukana ovat mies- tai naispuoliset aiheet. Miesten tai naisten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia. a) Miespuoliset koehenkilöt ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan interventiojakson aikana, joka alkaa ensimmäisellä kemoterapiaannoksella vähintään 12 kuukauden ajan T-soluinfuusion saamisen jälkeen tai 4 kuukautta sen jälkeen, kun pysyvyydestä/geenistä ei ole näyttöä muunnetut solut potilaan veressä sen mukaan, kumpi on pidempi. Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen, jos tämä aikaväli on pidempi kuin kemoterapian ja geenimuunneltujen solujen yhteydessä vaaditun ehkäisyn kesto.
• Vältä siittiöiden luovuttamista ja joko: pidättäytyä hetero- tai homoseksuaalisista yhdynnöistä suosimana ja tavanomaisena elämäntapansa mukaisesti (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostua pysymään pidättyväisenä TAI on suostuttava käyttämään ehkäisyä/estettä: a) suostua käyttämään Miesten kondomi, ja hänelle on myös kerrottava naispuolisen kumppanin hyödystä käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ollessaan yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP) kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana (koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa). b) Suostu käyttämään mieskondomia, kun harjoitat toimintaa, joka mahdollistaa siemensyöksyn kulkeutumisen toiselle henkilölle.
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: a) Ei ole WOCBP. TAI, b) onko WOCBP, joka suostuu käyttämään estemenetelmää (miesten kondomi) ja erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti
• Lymfodepletio ja hoitovaihe: Yllä mainittujen kriteerien lisäksi on sovellettava myös seuraavia kriteerejä:
• Potilasta on hoidettu vähintään yhdellä tavanomaisella kemoterapia-ohjelmasarjalla, ja hän ei siedä tätä hoito-ohjelmaa tai ei reagoi aktiivisesti siihen (eli henkilöä ei pidä ottaa ennenaikaisesti pois ensisijaisesta hoito-ohjelmastaan, jos hän jatkaa vastetta siihen).
• Tutkittavalla on oltava vähintään kaksi leesiota: yksi mitattavissa RECIST 1.1:tä kohti ja toinen vaaditaan biopsiaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, joilla on alhainen keskushermoston sairaustaakka, sallitaan tapauskohtaisesti riski-hyötyarvioinnin jälkeen yhteistyössä sponsorilääkärin (tai valtuutetun) kanssa, jos: a) oireeton; b) Kliinisesti stabiili; c) Ei aiempaa verenvuotoa keskushermoston etäpesäkkeissä; d) Ei vaurioita aivorungossa; e) Ei hoitamattomia leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä; f) Ei selkäytimen puristusta; g) Ei vaadi lisääntyvää epilepsiahoitoa; h) Ei vaadi steroidihoitoa; i) Jos hoidetaan fokaalisella sädehoidolla (esimerkiksi gammaveitsen radiokirurgia), on vähintään 2 viikon pesujakso; j) Ei hoidettu kokoaivojen sädehoidolla edellisten 4 viikon aikana.
• Lymfodepletointihoito on sallittu, jos: a) Taudin etenemisestä on kliinisiä ja/tai radiologisia todisteita; b) Jos tukihoitoa (kemoterapiaa tai sädehoitoa) käytettiin, poistumisajat ovat täyttyneet; c) Tukihoito ei ole vaikuttanut > 25 %:iin luuytimeen; d) Noudatetaan keskitason hoitolinjaa.
• Leukafereesin ja hoidon välissä voidaan antaa toinen tavanomaista hoitomuotoa, jos: a) se on indikoitu riski/hyötyarvioinnin ja/tai paikallisten säännösten perusteella ja sponsorin lääketieteellisen monitorin (tai valtuutetun) kanssa tehdyn sopimuksen mukaisesti; b) Hoidot, haittatapahtumat ja muut kliiniset havainnot raportoidaan tässä tutkimustietokannassa
• Biopsia (leikkaus-, viilto- tai ydin) kasvainkudoksesta, joka on saatu nivelsarkooman viimeisen hoitolinjan lopettamisen jälkeen, mutta ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista, on pakollinen (jos uutta biopsiaa ei ole mahdollista saada, tarvitaan arkistoitu kasvainkudos ).

Poissulkemiskriteerit:

• Kohdeekspressio-seulontavaihe: Aiempi pahanlaatuinen syöpä kuin nivelsarkooma: a) Potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomaa, ovat kelvollisia. b) Koehenkilöt, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on hoidettu lopullisesti ja jotka ovat olleet remissiossa, voidaan ottaa mukaan neuvoteltuaan sponsorin Medical Monitorin tai nimetyn henkilön kanssa.
• Aikaisempi hoito geneettisesti muokatuilla NY-ESO-1-spesifisillä T-soluilla.
• Edellinen NY-ESO-1-rokote.
• Aiempi geeniterapia integroivalla vektorilla.
• Edellinen allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
• Kliinisesti merkittävä systeeminen sairaus (esim. vakavat aktiiviset infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan arvion mukaan vaarantaisivat potilaan kyvyn sietää protokollahoitoa tai lisäävät merkittävästi komplikaatioiden riskiä.
• Leukafereesivaihe: Yllä olevien kriteerien lisäksi henkilöt eivät ole kelvollisia leukafareesiin, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee:
• Hänellä on krooninen, uusiutuva tai aktiivinen autoimmuuni/immuunivälitteinen sairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: a) Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa; b) Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, jonka määrittelee kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka > 1; c) Hallitsematon kliinisesti merkittävä rytmihäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana; d) Akuutti sepelvaltimotauti (angina tai sydäninfarkti) viimeisen 6 kuukauden aikana; e) vaikea aorttastenoosi tai oireinen mitraalisen ahtauma; f) Riittämätön keuhkojen toiminta mekaanisin parametrein
• Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai muuten stabiilia kroonista maksasairautta tutkijan arvioiden mukaan).
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Korjattu QT-ajan kesto (QTc) > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms koehenkilöille, joilla on haarakatkos. QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavan (QTcB), Friderician kaavan (QTcF) ja/tai muun menetelmän, koneellisen tai manuaalisen ylilukemisen, mukaan.
• Tutkittavalla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin syklofosfamidi, fludarabiini ja muut tutkimuksessa käytetyt aineet (potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia olisi poikkeus tästä säännöstä).
• On vakava yliherkkyys (>=aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset (sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvan riskin vuoksi).
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuden on oltava CTCAE (versio 4.03)
• Muut tavanomaiset hoitolinjat ovat sallittuja vain, jos noudatetaan ohjeita ja poistumisaikoja.
• Tutkimushoito 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen leukafereesia. Tutkimusrokotteiden (muut kuin NY-ESO-1-rokotteet, jotka eivät ole sallittuja) on noudatettava huuhtoutumisaikaa. Tutkijan on arvioitava poikkeukset tästä säännöstä yhteisymmärryksessä sponsorin lääketieteellisen monitorin (tai nimetyn henkilön) kanssa.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos hepatiitti C:n ribonukleiinihappo (RNA) -polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi on vahvistava negatiivinen.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
• Lymfodepletio ja hoitovaihe: Yllä mainittujen kriteerien lisäksi koehenkilöt eivät ole kelvollisia lymfodepletioon tai hoitoon, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee: Kohde on saanut sytotoksista hoitoa 2 viikon sisällä ennen lymfodepletiota vähentävää kemoterapiaa: a. Koehenkilöiden on täytynyt toipua kaikista aiempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista
• Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Iso leikkaus