A New York-i nyelőcsőantigén-1-et (NY-ESO-1) és/vagy LAGE-1a-t expresszáló, géntechnológiával módosított T-sejtek rákellenes szerekkel kombinált biztonságosságának, tolerálhatóságának és daganatellenes hatásának klinikai vizsgálata kiújult és refrakter szinoviális szarkómában

Bevételi kritériumok:

• Célexpresszió-szűrési fázis: Az alanynak legalább 10 évesnek kell lennie a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában. Fiatalabb alanyok csak a szponzorral történt egyeztetés után vehetők fel.
• Patológiailag vagy szövettanilag igazolt előrehaladott szinoviális szarkóma, amely vagy metasztatikus, vagy nem reszekálható, és jelenleg kezelik, vagy legalább egy standard kemoterápiás sémát befejezett, vagy az alany intoleráns rá. Az alanyok leukaferézisen is áteshetnek az első vonalbeli vagy standard terápia megkezdése előtt.
• Radiológiailag kimutatható betegség.
• Várható élettartam >=3 hónap.
• A vizsgáló véleménye szerint az alany alkalmas leukaferézisre, majd ezt követően GSK3377794 és pembrolizumab infúzióra.
• Az antigénexpressziós elemzés elvégzéséhez a tumorszövet archív biopsziája vagy friss biopsziája (ha a standard ellátás részeként gyűjtött) szükséges.
• Férfi vagy női alanyok is szerepelnek benne. A leukafarézis és a kezelés idején fogamzásgátlási követelmények érvényesek.
• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A tantárgyak számára
• Leukaferézis fázis: A fent említett kritériumokon kívül a következő kritériumoknak is érvényesülniük kell.
• Az alany daganatát a GlaxoSmithKline (GSK) által kijelölt laboratórium felülvizsgálta, és megerősítette, hogy eléri az előre meghatározott NY-ESO-1 és/vagy, ha tesztelték, a LAGE-1a expressziós küszöböt, archivált vagy friss (ha úgy vesszük) standard ellátás) biopszia.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 és/vagy HLA-A*02:06 nagy felbontású teszteléssel.
• A bal kamrai ejekciós frakció >=40%, vagy a frakciós rövidülés >=28%.
• Teljesítmény állapota: ECOG 0-1 vagy alanyoknál 60.
• Az alanynak megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie 7 nappal a leukaferézis előtt.
• Férfi vagy női alanyok is szerepelnek benne. A férfiak és nők fogamzásgátlásának összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásokkal. a) Férfi alanyok jogosultak a részvételre, ha a kemoterápia első adagjával kezdődő beavatkozási időszakban legalább 12 hónapig a T-sejt-infúzió beadása után, vagy 4 hónapig a perzisztenciára/génre utaló bizonyíték hiánya után beleegyeznek a következőkbe. módosított sejtek az alany vérében, amelyik hosszabb. Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a pembrolizumab utolsó adagja után legalább 4 hónapig, ha ez az időkeret hosszabb, mint a kemoterápia és a génmódosított sejtekkel összefüggésben szükséges fogamzásgátlás időtartama.
• Tartózkodjanak a spermiumok adományozásától, és vagy: tartózkodjanak a heteroszexuális vagy homoszexuális közösüléstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távon és kitartóan tartózkodjanak), és beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak VAGY el kell fogadniuk a fogamzásgátlás/korlát alkalmazását: a) El kell fogadniuk egy férfi óvszert, és fel kell hívni a figyelmét arra is, hogy a női partner nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert használjon, ha olyan fogamzóképes nővel (WOCBP) csatlakozik, aki jelenleg nem terhes (mivel az óvszer eltörhet vagy kifolyhat). b) Fogadja el, hogy férfi óvszert használ, ha olyan tevékenységet folytat, amely lehetővé teszi az ejakulátum átjutását egy másik személyhez.
• Egy női alany akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: a) Nem WOCBP. VAGY b) WOCBP-s, aki beleegyezik egy barrier módszer (férfi óvszer) és olyan fogamzásgátló módszer használatába, amely nagyon hatékony (a sikertelenségi rátával
• Limfodepléció és kezelési fázis: A fent említett kritériumokon kívül a következő kritériumoknak is érvényesülniük kell:
• Az alanyot legalább egy standard kemoterápiás sémával kezelték, és nem tolerálja vagy nem reagál aktívan erre a sémára (azaz az alanyt nem szabad idő előtt lemondani az elsődleges kezelési rendről, ha továbbra is reagál rá).
• Az alanynak legalább két lézióval kell rendelkeznie: az egyik RECIST 1.1 szerint mérhető, a másik pedig biopsziához szükséges. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• A központi idegrendszeri (CNS) áttétek alacsony központi idegrendszeri megbetegedéssel eseti alapon megengedettek, a Szponzor Medical Monitorral (vagy megbízottal) egyeztetett kockázat-haszon értékelést követően, ha: a) Tünetmentes; b) Klinikailag stabil; c) a kórelőzményben nincs vérzés a központi idegrendszeri áttéteken belül; d) Nincsenek elváltozások az agytörzsben; e) Nincsenek kezeletlen leptomeningeális áttétek; f) Nincs gerincvelő-kompresszió; g) Nem igényel fokozódó epilepszia elleni kezelést; h) nem igényel szteroid kezelést; i) Fokális sugárterápiával (pl. gamma-kés sugársebészet) végzett kezelés esetén legalább 2 hetes kimosódási időszak áll rendelkezésre; j) Nem kezelték teljes agy radioterápiával az előző 4 hétben.
• A limfodepléciós kezelés megkezdése megengedett, ha: a) Klinikai és/vagy radiográfiai bizonyíték van a betegség progressziójára; b) Ha szupportív terápiát (kemoterápiát vagy sugárterápiát) alkalmaztak, a kimosódási időszakok leteltek; c) A szupportív sugárterápia nem érintette a csontvelő >25%-át; d) A terápia középfokú ellátási vonalának követése.
• A leukaferézis és a kezelés között egy másik standard gondozási terápia adható, ha: a) a kockázat/haszon értékelés és/vagy a helyi szabályozási követelmények alapján, és a szponzor orvosi monitorjával (vagy megbízottjával) kötött megállapodás alapján; b) A kezeléseket, a nemkívánatos eseményeket és az egyéb klinikai megfigyeléseket ebben a vizsgálati adatbázisban közöljük
• A szinoviális szarkóma utolsó kezelési vonalának abbahagyását követően, de a limfodepletiós kemoterápia megkezdése előtt kapott tumorszövet biopsziája (kimetszéssel, bemetszéssel vagy maggal) kötelező (ha nem lehetséges friss biopszia, archív tumorszövet szükséges ).

Kizárási kritériumok:

• Cél expressziós szűrési fázis: A szinoviális szarkómától eltérő korábbi rosszindulatú daganatok: a) Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát, alkalmasak. b) A korábban rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő, véglegesen kezelt és remisszióban lévő alanyok a szponzor Medical Monitorral vagy a megbízottal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Korábbi kezelés génmanipulált NY-ESO-1 specifikus T-sejtekkel.
• Korábbi NY-ESO-1 vakcina.
• Korábbi génterápia integráló vektor használatával.
• Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
• Klinikailag jelentős szisztémás betegség (pl. súlyos aktív fertőzések vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció), amelyek a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetik az alany protokollterápiás toleranciáját, vagy jelentősen növelik a szövődmények kockázatát.
• Leukaferézis fázis: Ezenkívül a fenti kritériumok mellett az alanyok nem jogosultak leukafarézisre, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:
• Krónikus, visszatérő vagy aktív autoimmun/immunmediált betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: a) Folyamatos vagy aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel; b) Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet pangásos szívelégtelenség határoz meg, New York Heart Association (NYHA) osztály >1; c) Nem kontrollált klinikailag jelentős aritmia az elmúlt 6 hónapban; d) Akut koronária szindróma (angina vagy miokardiális infarktus) az elmúlt 6 hónapban; e) Súlyos aorta szűkület vagy tünetekkel járó mitralis szűkület; f) Nem megfelelő tüdőfunkció mechanikai paraméterekkel
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve Gilbert-szindrómát vagy tünetmentes epeköveket, májmetasztázisokat vagy egyéb stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint).
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• A korrigált QT-intervallum időtartama (QTc) >450 msec (msec) vagy QTc >480 msec köteg-elágazás blokáddal rendelkező alanyok esetén. A QTc a szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum Bazett képlete (QTcB), Fridericia képlete (QTcF) és/vagy más módszer szerint, gépi olvasás vagy manuális túlolvasás.
• Az alany kórtörténetében olyan allergiás reakciók fordultak elő, amelyek a ciklofoszfamidhoz, fludarabinhoz és más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók (e szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő alanyok vagy a gyermekkori asztma/atópia).
• Súlyos (>=3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Terhes vagy szoptató nők (a magzatra vagy újszülöttre gyakorolt ​​kockázat miatt).
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak CTCAE-nek kell lennie (4.03-as verzió)
• A terápia más standard gondozási vonalai csak az irányelvek és a kimosódási időszakok betartása esetén megengedettek.
• Kivizsgáló kezelés 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a leukaferézis előtt. A vizsgálati vakcináknak (a nem engedélyezett NY-ESO-1 vakcinákon kívül) a kimosási időszakot követniük kell. Az e szabály alóli kivételeket a vizsgálónak kell értékelnie a szponzor orvosi megfigyelőjével (vagy megbízottjával) egyetértésben.
• Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) jelenléte, pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül. A korábban rendezett betegség miatt pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező alanyok csak akkor vehetők fel, ha megerősítő negatív Hepatitis C ribonukleinsav (RNS) polimeráz láncreakció (PCR) tesztet kaptak.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Limfodepléció és kezelési fázis: A fent említett kritériumokon túlmenően, az alanyok nem jogosultak nyirokcsomó-deplécióra vagy kezelésre, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül: Az alany citotoxikus kezelésben részesült a limfodepletáló kemoterápia előtt 2 héten belül: a. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes mellékhatásból
• Élő vakcina a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Nagy műtét