Ensaio clínico de segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral de células T geneticamente modificadas em combinação com agentes anticancerígenos em sarcoma sinovial recidivante e refratário que expressa o antígeno esofágico de Nova York-1 (NY-ESO-1) e/ou LAGE-1a

Critério de inclusão:

• Fase de Triagem da Expressão Alvo: O sujeito deve ter >= 10 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado. Sujeitos mais jovens só podem ser inscritos mediante consulta ao Patrocinador.
• Sarcoma sinovial avançado patologicamente ou histologicamente confirmado que é metastático ou irressecável e está atualmente sendo tratado ou completou pelo menos uma linha de regime de quimioterapia padrão ou o sujeito é intolerante a ele. Os indivíduos também podem sofrer leucaférese antes de iniciar a primeira linha ou a terapia padrão.
• Doença radiologicamente detectável.
• Expectativa de vida >= 3 meses.
• Na opinião do investigador, o sujeito é adequado para leucaférese e, subsequentemente, para GSK3377794 e infusão de pembrolizumabe.
• Uma biópsia de arquivo ou uma biópsia recente (se coletada como parte do tratamento padrão) do tecido tumoral é necessária para realizar a análise da expressão do antígeno.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino serão incluídos. Os requisitos de contracepção serão aplicados no momento da leucaforese e do tratamento.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e protocolo. Para assuntos
• Fase de leucaférese: Além dos critérios mencionados acima, os seguintes critérios também devem ser aplicados.
• O tumor do sujeito foi revisado pelo laboratório designado pela GlaxoSmithKline (GSK) e confirmado como atendendo ao limite pré-definido para expressão de NY-ESO-1 e/ou, se testado, LAGE-1a, usando arquivo ou fresco (se tomado como padrão de atendimento) biópsia.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 e/ou HLA-A*02:06 por teste de alta resolução.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >=40%, ou Encurtamento Fracional >=28%.
• Status de desempenho: ECOG de 0-1 ou para indivíduos 60.
• O sujeito deve ter função de órgão adequada 7 dias antes da leucaférese.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino serão incluídos. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. a) Indivíduos do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção, começando na primeira dose de quimioterapia por pelo menos 12 meses após receber a infusão de células T ou 4 meses após não haver evidência de persistência/gene células modificadas no sangue do sujeito, o que for mais longo. Deve usar contracepção eficaz por pelo menos 4 meses após a última dose de pembrolizumabe se este período de tempo for maior do que a duração da contracepção necessária no contexto de quimioterapia e células modificadas por genes.
• Abster-se de doar esperma e: Ser abstinente de relações sexuais heterossexuais ou homossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concordar em permanecer abstinente OU Deve concordar em usar contracepção/barreira: a) Concordar em usar um preservativo masculino e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que não está grávida no momento (uma vez que o preservativo pode estourar ou vazar). b) Concordar em usar preservativo masculino ao se envolver em qualquer atividade que permita a passagem de ejaculação para outra pessoa.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: a) Não é um WOCBP. OU, b) É um WOCBP que concorda em usar um método de barreira (preservativo masculino) e usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de
• Linfodepleção e Fase de Tratamento: Além dos critérios mencionados acima, os seguintes critérios também devem ser aplicados:
• O indivíduo foi tratado com pelo menos uma linha de regime de quimioterapia padrão e é intolerante ou não responde ativamente a este regime (ou seja, o indivíduo não deve ser retirado prematuramente de seu regime primário se continuar respondendo a ele).
• O sujeito deve apresentar pelo menos duas lesões: uma mensurável por RECIST 1.1 e a outra necessária para biópsia. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) com baixa carga de doença do SNC são permitidas caso a caso após avaliação de risco-benefício em consulta com o Monitor Médico do Patrocinador (ou designado) se: a) Assintomático; b) Clinicamente estável; c) Sem história de sangramento nas metástases do SNC; d) Sem lesões no tronco encefálico; e) Ausência de metástases leptomeníngeas não tratadas; f) Sem compressão medular; g) Não requerer tratamento antiepiléptico escalonado; h) Não necessitar de tratamento com esteroides; i) Se tratado com radioterapia focal (por exemplo, radiocirurgia com faca gama), há pelo menos um período de wash-out de 2 semanas; j) Não tratado com radioterapia cerebral total nas 4 semanas anteriores.
• O início do regime de linfodepleção é permitido se: a) houver evidência clínica e/ou radiográfica de progressão da doença; b) Se foi utilizada terapia de suporte (quimioterapia ou radioterapia), os períodos de wash-out foram cumpridos; c) A radioterapia de suporte não afetou >25% da medula óssea; d) Seguindo o padrão intermediário da linha de tratamento de cuidados.
• Outra linha de tratamento padrão pode ser administrada entre a leucaférese e o tratamento se: a) Indicado com base na avaliação de risco/benefício e/ou requisitos regulatórios locais e após acordo com o Monitor Médico do Patrocinador (ou pessoa designada); b) Tratamentos, eventos adversos e outras observações clínicas são relatados neste banco de dados do estudo
• Uma biópsia (excisional, incisional ou central) de tecido tumoral obtida após a interrupção da última linha de tratamento para sarcoma sinovial, mas antes de iniciar a quimioterapia linfodepletora é obrigatória (se não for possível obter uma biópsia recente, é necessário arquivar tecido tumoral ).

Critério de exclusão:

• Fase de Triagem de Expressão Alvo: Malignidade anterior diferente de sarcoma sinovial: a) Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis. b) Indivíduos com malignidades anteriores que foram definitivamente tratados e estão em remissão podem ser inscritos mediante consulta ao Monitor Médico do patrocinador ou pessoa designada.
• Tratamento anterior com células T específicas de NY-ESO-1 geneticamente modificadas.
• Vacina NY-ESO-1 anterior.
• Terapia gênica prévia usando um vetor de integração.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoéticas.
• Doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecções ativas graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas), que, na opinião do investigador, comprometeriam a capacidade do sujeito de tolerar a terapia de protocolo ou aumentariam significativamente o risco de complicações.
• Fase de leucaférese: Além dos critérios acima, os indivíduos não são elegíveis para leucaférese se algum dos seguintes critérios se aplicar:
• Tem doença autoimune/imunomediada crônica, recorrente ou ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a: a) Infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica; b) Doença cardíaca clinicamente significativa definida por insuficiência cardíaca congestiva Classe >1 da New York Heart Association (NYHA); c) Arritmia clinicamente significativa não controlada nos últimos 6 meses; d) Síndrome coronariana aguda (angina ou infarto do miocárdio) nos últimos 6 meses; e) Estenose aórtica grave ou estenose mitral sintomática; f) Função pulmonar inadequada com parâmetros mecânicos
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Duração corrigida do intervalo QT (QTc) >450 milissegundos (mseg) ou QTc >480 mseg para indivíduos com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) e/ou outro método, leitura automática ou leitura excessiva manual.
• O indivíduo tem um histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à ciclofosfamida, fludarabina e outros agentes usados ​​no estudo (indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra).
• Apresenta hipersensibilidade grave (>=Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Mulheres grávidas ou amamentando (devido ao risco para o feto ou recém-nascido).
• Qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anterior deve ser CTCAE (versão 4.03)
• Outras linhas de terapia padrão de cuidado são permitidas apenas se as diretrizes e os períodos de wash-out forem seguidos.
• Tratamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da leucaférese. As vacinas experimentais (exceto as vacinas NY-ESO-1 que não são permitidas) devem seguir o período de wash-out. Exceções a esta regra devem ser avaliadas pelo Investigador de acordo com o Monitor Médico do Patrocinador (ou pessoa designada).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo. Indivíduos com anticorpo positivo para Hepatite C devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de ácido ribonucleico (RNA) confirmatório negativo para Hepatite C for obtido.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• Linfodepleção e Fase de Tratamento: Além dos critérios mencionados acima, os indivíduos não são elegíveis para linfodepleção ou tratamento se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar: O indivíduo recebeu terapia citotóxica dentro de 2 semanas antes da quimioterapia linfodepletora: a. Os indivíduos devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para
• Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
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