Ensayo clínico de seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral de células T modificadas genéticamente en combinación con agentes anticancerígenos en sarcoma sinovial refractario y en recaída que expresa el antígeno esofágico de Nueva York-1 (NY-ESO-1) y/o LAGE-1a

Criterios de inclusión:

• Fase de detección de la expresión objetivo: el sujeto debe tener ≥ 10 años al momento de firmar el consentimiento informado. Los sujetos más jóvenes solo pueden inscribirse previa consulta con el Patrocinador.
• Sarcoma sinovial avanzado confirmado patológica o histológicamente que es metastásico o no resecable y que actualmente está siendo tratado con o ha completado al menos una línea de régimen de quimioterapia estándar o el sujeto no lo tolera. Los sujetos también pueden someterse a leucaféresis antes de iniciar la terapia estándar o de primera línea.
• Enfermedad detectable radiológicamente.
• Esperanza de vida >=3 meses.
• En opinión del investigador, el sujeto es apto para leucaféresis y, posteriormente, para infusión de GSK3377794 y pembrolizumab.
• Se requiere una biopsia de archivo o una biopsia fresca (si se recolecta como parte de la atención estándar) del tejido tumoral para realizar el análisis de expresión de antígenos.
• Se incluirán sujetos masculinos o femeninos. Los requisitos de anticoncepción se aplicarán en el momento de la leucofaresis y el tratamiento.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y el protocolo. para sujetos
• Fase de Leucaféresis: Además de los criterios mencionados anteriormente, también se deben aplicar los siguientes criterios.
• El tumor del sujeto ha sido revisado por el laboratorio designado por GlaxoSmithKline (GSK) y se ha confirmado que cumple con el umbral predefinido para la expresión de NY-ESO-1 y/o, si se analiza, LAGE-1a, utilizando archivo o fresco (si se toma como estándar de atención) biopsia.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 y/o HLA-A*02:06 mediante pruebas de alta resolución.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >=40%, o Acortamiento fraccional >=28%.
• Estado funcional: ECOG de 0-1 o para sujetos 60.
• El sujeto debe tener una función orgánica adecuada 7 días antes de la leucoaféresis.
• Se incluirán sujetos masculinos o femeninos. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. a) Los sujetos masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención que comienza con la primera dosis de quimioterapia durante al menos 12 meses después de recibir la infusión de células T, o 4 meses después de que no haya evidencia de persistencia/gen células modificadas en la sangre del sujeto, lo que sea más largo. Debe usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab si este período de tiempo es más largo que la duración de la anticoncepción requerida en el contexto de la quimioterapia y las células genéticamente modificadas.
• Abstenerse de donar esperma y ya sea: Abstenerse de tener relaciones heterosexuales u homosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente O Debe aceptar usar anticonceptivos/barrera: a) Aceptar usar un preservativo masculino y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz cuando tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (WOCBP) que no está actualmente embarazada (ya que el preservativo puede romperse o tener fugas). b) Estar de acuerdo en usar un condón masculino cuando participe en cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a) No es un WOCBP. O, b) Es una WOCBP que aceptará usar un método de barrera (condón masculino) y usar un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de
• Linfoagotamiento y Fase de Tratamiento: Además de los criterios mencionados anteriormente, también se deben aplicar los siguientes criterios:
• El sujeto ha sido tratado con al menos una línea de régimen de quimioterapia estándar y es intolerante o no responde activamente a este régimen (es decir, el sujeto no debe ser retirado prematuramente de su régimen principal si sigue respondiendo).
• El sujeto debe presentar al menos dos lesiones: una medible según RECIST 1.1 y la otra requerida para biopsia. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) con baja carga de enfermedad del SNC se permiten caso por caso después de una evaluación de riesgo-beneficio en consulta con el Monitor médico del patrocinador (o su designado) si: a) Son asintomáticos; b) Clínicamente estable; c) Sin antecedentes de sangrado dentro de las metástasis del SNC; d) Ausencia de lesiones en el tronco encefálico; e) Sin metástasis leptomeníngeas no tratadas; f) Sin compresión de la médula espinal; g) No requerir tratamiento antiepiléptico escalonado; h) No requerir tratamiento con esteroides; i) Si se trata con radioterapia focal (por ejemplo, radiocirugía con bisturí de rayos gamma), hay al menos un período de lavado de 2 semanas; j) No tratados con radioterapia total del cerebro en las 4 semanas anteriores.
• Se permite iniciar un régimen de depleción de linfocitos si: a) Hay evidencia clínica y/o radiográfica de progresión de la enfermedad; b) si se utilizó terapia de apoyo (quimioterapia o radioterapia), se han cumplido los períodos de lavado; c) La radioterapia de apoyo no ha afectado >25% de la médula ósea; d) Siguiendo la línea de tratamiento estándar intermedio.
• Se puede administrar otra línea de terapia de atención estándar entre la leucoaféresis y el tratamiento si: a) está indicado según la evaluación de riesgos/beneficios y/o los requisitos reglamentarios locales y luego de un acuerdo con el monitor médico del patrocinador (o su designado); b) Los tratamientos, eventos adversos y otras observaciones clínicas se informan en esta base de datos del estudio.
• Es obligatoria una biopsia (escisional, incisional o central) del tejido tumoral obtenido después de la interrupción de la última línea de tratamiento para el sarcoma sinovial, pero antes de iniciar la quimioterapia de eliminación de linfocitos (si no es factible obtener una biopsia nueva, se requiere tejido tumoral de archivo). ).

Criterio de exclusión:

• Fase de detección de la expresión diana: Neoplasia maligna previa distinta del sarcoma sinovial: a) Los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles. b) Los sujetos con neoplasias malignas previas que hayan recibido tratamiento definitivo y hayan estado en remisión pueden inscribirse previa consulta con el Monitor médico patrocinador o su designado.
• Tratamiento previo con células T específicas de NY-ESO-1 modificadas genéticamente.
• Vacuna anterior NY-ESO-1.
• Terapia génica previa utilizando un vector integrador.
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas.
• Enfermedad sistémica clínicamente significativa (p. infecciones activas graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que a juicio del investigador comprometería la capacidad del sujeto para tolerar la terapia del protocolo o aumentar significativamente el riesgo de complicaciones.
• Fase de leucoféresis: además de los criterios anteriores, los sujetos no son elegibles para la leucoféresis si se aplica alguno de los siguientes criterios:
• Tiene una enfermedad autoinmune/inmune mediada crónica, recurrente o activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a: a) Infección en curso o activa que requiere terapia sistémica; b) Enfermedad cardíaca clínicamente significativa definida por insuficiencia cardíaca congestiva Clase de la New York Heart Association (NYHA) >1; c) Arritmia clínicamente significativa no controlada en los últimos 6 meses; d) Síndrome coronario agudo (angina o infarto de miocardio) en los últimos 6 meses; e) Estenosis aórtica severa o estenosis mitral sintomática; f) Función pulmonar inadecuada con parámetros mecánicos
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Duración del intervalo QT corregido (QTc) >450 milisegundos (mseg) o QTc >480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) y/u otro método, lectura mecánica o manual.
• El sujeto tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la ciclofosfamida, fludarabina, otros agentes utilizados en el estudio (los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla).
• Tiene hipersensibilidad severa (>= Grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Mujeres embarazadas o lactantes (debido al riesgo para el feto o el recién nacido).
• Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo debe ser CTCAE (Versión 4.03)
• Se permiten otras líneas de tratamiento estándar de atención solo si se siguen las pautas y los períodos de lavado.
• Tratamiento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la leucoféresis. Las vacunas en investigación (aparte de las vacunas NY-ESO-1 que no están permitidas) deben seguir el período de lavado. Las excepciones a esta regla deben ser evaluadas por el Investigador de acuerdo con el Monitor Médico del Patrocinador (o su designado).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C negativa confirmatoria.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Fase de tratamiento y linfodepleción: Además de los criterios mencionados anteriormente, los sujetos no son elegibles para linfodepleción o tratamiento si se aplica alguno de los siguientes criterios: El sujeto ha recibido terapia citotóxica dentro de las 2 semanas anteriores a la quimioterapia de linfodepleción: a. Los sujetos deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas para
• Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Cirujía importante