Klinická studie bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity geneticky upravených T-buněk v kombinaci s protirakovinnými činidly u relabujícího a refrakterního synoviálního sarkomu exprimujícího newyorský jícnový antigen-1 (NY-ESO-1) a/nebo LAGE-1a

Kritéria pro zařazení:

• Fáze screeningu cílové exprese: Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší než 10 let. Mladší předměty lze zapsat pouze po konzultaci se sponzorem.
• Patologicky nebo histologicky potvrzený pokročilý synoviální sarkom, který je buď metastatický nebo neresekovatelný a je buď aktuálně léčen nebo dokončil alespoň jednu linii standardního chemoterapeutického režimu, nebo jej subjekt netoleruje. Subjekty mohou také podstoupit leukaferézu před zahájením první linie nebo standardní terapie.
• Radiologicky detekovatelné onemocnění.
• Předpokládaná délka života >=3 měsíce.
• Podle názoru výzkumníka je subjekt vhodný pro leukaferézu a následně pro infuzi GSK3377794 a pembrolizumabu.
• K provedení analýzy exprese antigenu je nutná archivní biopsie nebo čerstvá biopsie (pokud je odebrána jako součást standardní péče) nádorové tkáně.
• Budou zahrnuti muži nebo ženy. V době leukafarézy a léčby budou platit požadavky na antikoncepci.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a protokolu. Pro předměty
• Fáze leukaferézy: Kromě výše uvedených kritérií musí platit také následující kritéria.
• Nádor subjektu byl zkontrolován laboratoří určenou GlaxoSmithKline (GSK) a potvrzeno, že splňuje předem definovaný práh pro expresi NY-ESO-1 a/nebo, pokud je testován, LAGE-1a, s použitím archivního nebo čerstvého (pokud se bere jako standardní péče) biopsie.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 a/nebo HLA-A*02:06 testováním s vysokým rozlišením.
• Ejekční frakce levé komory >=40 % nebo frakční zkrácení >=28 %.
• Stav výkonu: ECOG 0-1 nebo pro subjekty 60.
• Subjekt musí mít adekvátní orgánovou funkci 7 dní před leukaferézou.
• Budou zahrnuti muži nebo ženy. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. a) Subjekty mužského pohlaví se mohou zúčastnit, pokud během období intervence počínaje první dávkou chemoterapie po dobu nejméně 12 měsíců po podání infuze T-buněk nebo 4 měsíce poté, co neexistují žádné důkazy o perzistenci/genu, souhlasí s následujícím modifikovaných buněk v krvi subjektu, podle toho, co je delší. Musí používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu, pokud je tento časový rámec delší než trvání antikoncepce požadované v souvislosti s chemoterapií a genově modifikovanými buňkami.
• Zdržet se darování spermatu a buď: Zdržet se heterosexuálního nebo homosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry: a) Souhlasíte s používáním mužského kondomu a měli by být také informováni o přínosu pro partnerku při používání vysoce účinné metody antikoncepce při pohlavním styku s ženou ve fertilním věku (WOCBP), která v současné době není těhotná (protože kondom může prasknout nebo prosakovat). b) Souhlaste s používáním mužského kondomu při jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě.
• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek: a) Není WOCBP. NEBO, b) je WOCBP, který bude souhlasit s použitím bariérové ​​metody (mužský kondom) a bude používat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání
• Lymfodeplece a fáze léčby: Kromě výše uvedených kritérií musí platit také následující kritéria:
• Subjekt byl léčen alespoň jednou linií standardního režimu chemoterapie a tento režim netoleruje nebo na něj aktivně nereaguje (tj. subjekt by neměl být předčasně vyřazen ze svého primárního režimu, pokud na něj nadále odpovídá).
• Subjekt musí mít alespoň dvě léze: jednu měřitelnou podle RECIST 1.1 a druhou požadovanou pro biopsii. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Metastázy do centrálního nervového systému (CNS) s nízkou zátěží onemocněním CNS jsou povoleny případ od případu po zhodnocení rizika a přínosu po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem (nebo pověřenou osobou), pokud: a) jsou asymptomatické; b) klinicky stabilní; c) Žádné krvácení do CNS metastáz; d) Žádné léze v mozkovém kmeni; e) Žádné neléčené leptomeningeální metastázy; f) Žádná komprese míchy; g) Nevyžaduje eskalující antiepileptickou léčbu; h) Nevyžaduje léčbu steroidy; i) Při léčbě fokální radioterapií (např. radiochirurgie gama nožem) následuje alespoň 2týdenní vymývací období; j) Neléčeno radioterapií celého mozku během předchozích 4 týdnů.
• Zahájení lymfodeplečního režimu je povoleno, pokud: a) existuje klinický a/nebo radiografický důkaz progrese onemocnění; b) Pokud byla použita podpůrná terapie (chemoterapie nebo radioterapie), byly splněny vymývací lhůty; c) Podpůrná radioterapie neovlivnila >25 % kostní dřeně; d) Dodržování středního standardu linie terapie.
• Mezi leukaferézou a léčbou může být podávána jiná linie standardní péče, pokud: a) je indikováno na základě posouzení rizika/přínosu a/nebo místních regulačních požadavků a po dohodě s lékařským monitorem sponzora (nebo pověřenou osobou); b) Léčby, nežádoucí účinky a další klinická pozorování jsou hlášena v této databázi studie
• Biopsie (excizní, incizní nebo core) nádorové tkáně získané po ukončení poslední linie léčby synoviálního sarkomu, ale před zahájením lymfodepleční chemoterapie, je povinná (pokud není možné získat čerstvou biopsii, je nutná archivace nádorové tkáně ).

Kritéria vyloučení:

• Fáze screeningu cílové exprese: Předchozí malignita jiná než synoviální sarkom: a) Subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé. b) Subjekty s předchozími malignitami, které byly definitivně léčeny a byly v remisi, mohou být zapsány po konzultaci se sponzorem Medical Monitor nebo pověřenou osobou.
• Předchozí léčba geneticky upravenými T buňkami specifickými pro NY-ESO-1.
• Předchozí vakcína NY-ESO-1.
• Předchozí genová terapie s použitím integračního vektoru.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Klinicky významné systémové onemocnění (např. závažné aktivní infekce nebo významné srdeční, plicní, jaterní nebo jiné orgánové dysfunkce), které by podle úsudku zkoušejícího ohrozily schopnost subjektu tolerovat protokolární terapii nebo významně zvýšily riziko komplikací.
• Fáze leukaferézy: Kromě výše uvedených kritérií nejsou subjekty způsobilé pro leukafarézu, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:
• Má chronické, recidivující nebo aktivní autoimunitní/imunitně zprostředkované onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: a) Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; b) klinicky významné srdeční onemocnění definované městnavým srdečním selháním, třída >1 podle New York Heart Association (NYHA); c) nekontrolovaná klinicky významná arytmie v posledních 6 měsících; d) Akutní koronární syndrom (angina pectoris nebo infarkt myokardu) v posledních 6 měsících; e) Těžká aortální stenóza nebo symptomatická mitrální stenóza; f) Neadekvátní funkce plic s mechanickými parametry
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Opravené trvání intervalu QT (QTc) > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro subjekty s blokádou raménka. QTc je interval QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiina vzorce (QTcF) a/nebo jiné metody, strojové nebo manuální přečtení.
• Subjekt měl v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cyklofosfamid, fludarabin a další látky použité ve studii (jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla).
• Má těžkou přecitlivělost (>=3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Těhotné nebo kojící ženy (kvůli riziku pro plod nebo novorozence).
• Jakákoli předchozí toxicita související s léčbou musí být CTCAE (verze 4.03)
• Jiné linie standardní péče jsou povoleny pouze tehdy, jsou-li dodržovány pokyny a vymývací období.
• Vyšetřovací léčba do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před leukaferézou. Vyšetřovací vakcíny (jiné než vakcíny NY-ESO-1, které nejsou povoleny) musí následovat po vymývací periodě. Výjimky z tohoto pravidla musí vyhodnotit zkoušející po dohodě s lékařským monitorem sponzora (nebo pověřenou osobou).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence. Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zařazeny pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR) ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Lymfodeplece a léčebná fáze: Kromě výše uvedených kritérií nejsou subjekty způsobilé pro lymfodepleci nebo léčbu, pokud platí kterékoli z následujících kritérií: Subjekt dostal cytotoxickou terapii během 2 týdnů před lymfodepleční chemoterapií: a. Subjekty se musely zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií
• Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Velký chirurgický zákrok