Klinisk utprøving av sikkerhet, tolerabilitet og antitumoraktivitet av genetisk konstruerte T-celler i kombinasjon med anti-kreftmidler ved residiverende og refraktær synovial sarkom som uttrykker New York esophageal antigen-1 (NY-ESO-1) og/eller LAGE-1a

Inklusjonskriterier:

• Screeningfase for måluttrykk: Forsøkspersonen må være >=10 år gammel på tidspunktet for signering av det informerte samtykket. Yngre fag kan kun meldes på etter samråd med sponsor.
• Patologisk eller histologisk bekreftet avansert synovialt sarkom som enten er metastatisk eller ikke-opererbart, og som enten behandles med eller har fullført minst én linje med standard kjemoterapiregime eller individ er intolerant overfor det. Pasienter kan også gjennomgå leukaferese før de starter førstelinjebehandling eller standardbehandling.
• Radiologisk påvisbar sykdom.
• Forventet levealder >=3 måneder.
• Etter etterforskerens mening er emnet egnet for leukaferese og deretter for GSK3377794 og pembrolizumab-infusjon.
• En arkivbiopsi eller fersk biopsi (hvis samlet inn som en del av standardbehandling) av tumorvev er nødvendig for å utføre antigenekspresjonsanalyse.
• Mannlige eller kvinnelige fag vil bli inkludert. Prevensjonskrav vil gjelde ved leukafarese og behandling.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og protokollen. For fag
• Leukaferesefase: I tillegg til kriteriene nevnt ovenfor, må også følgende kriterier gjelde.
• Subjektets svulst har blitt gjennomgått av det GlaxoSmithKline (GSK)-utpekte laboratoriet og bekreftet å møte den forhåndsdefinerte terskelen for ekspresjon av NY-ESO-1 og/eller, hvis testet, LAGE-1a, ved bruk av arkiv eller fersk (hvis tatt som standard for omsorg) biopsi.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 og/eller HLA-A*02:06 ved høyoppløsningstesting.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >=40 %, eller fraksjonell forkortelse >=28 %.
• Ytelsesstatus: ECOG på 0-1 eller for fag 60.
• Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon 7 dager før leukaferese.
• Mannlige eller kvinnelige fag vil bli inkludert. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. a) Mannlige forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis de samtykker til følgende i intervensjonsperioden som starter ved den første dosen av kjemoterapi i minst 12 måneder etter å ha mottatt T-celleinfusjonen, eller 4 måneder etter at det ikke er bevis på persistens/gen modifiserte celler i forsøkspersonens blod, avhengig av hva som er lengst. Må bruke effektiv prevensjon i minst 4 måneder etter siste dose med pembrolizumab hvis denne tidsrammen er lengre enn varigheten av prevensjon som kreves i sammenheng med kjemoterapi og genmodifiserte celler.
• Avstå fra å donere sæd og enten: Være avholdende fra heterofile eller homofile samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER Må godta å bruke prevensjon/barriere: a) Godta å bruke en mannlig kondom og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode når de har samleie med en kvinne i fertil alder (WOCBP) som ikke er gravid (ettersom et kondom kan gå i stykker eller lekke). b) Godta å bruke mannlig kondom når du deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: a) Er ikke en WOCBP. ELLER, b) Er en WOCBP som vil godta å bruke en barrieremetode (mannkondom) og bruke en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på
• Lymfodeplesjon og behandlingsfase: I tillegg til kriteriene nevnt ovenfor, må følgende kriterier også gjelde:
• Personen har blitt behandlet med minst én linje med standard kjemoterapiregime og er intolerant overfor eller reagerer ikke aktivt på dette regimet (dvs. individet skal ikke tas ut av primærregimet for tidlig hvis de fortsetter å svare på det).
• Forsøkspersonen må ha minst to lesjoner: en målbar per RECIST 1.1 og den andre kreves for biopsi. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) med lav CNS-sykdomsbyrde er tillatt fra sak til sak etter risiko-nytte-evaluering i samråd med sponsorens medisinske monitor (eller utpekt) hvis: a) Asymptomatisk; b) Klinisk stabil; c) Ingen historie med blødning i CNS-metastaser; d) Ingen lesjoner i hjernestammen; e) Ingen ubehandlede leptomeningeale metastaser; f) Ingen ryggmargskompresjon; g) ikke krever eskalerende antiepileptisk behandling; h) ikke krever behandling med steroider; i) Ved behandling med fokal strålebehandling (for eksempel strålekirurgi med gammakniv), er det minst en utvaskingsperiode på 2 uker; j) Ikke behandlet med strålebehandling av hele hjernen innen de siste 4 ukene.
• Start av lymfodepletteringsregime er tillatt hvis: a) Det er kliniske og/eller radiografiske bevis på sykdomsprogresjon; b) Hvis støttebehandling (kjemoterapi eller strålebehandling) ble brukt, er utvaskingsperiodene oppfylt; c) Støttende strålebehandling har ikke påvirket >25 % av benmargen; d) Følger middels standard behandlingslinje.
• En annen linje av standardbehandlingsterapi kan administreres mellom leukaferese og behandling hvis: a) Indisert basert på risiko/nyttevurdering og/eller lokale regulatoriske krav og etter avtale med sponsorens medisinske monitor (eller utpekt); b) Behandlinger, uønskede hendelser og andre kliniske observasjoner er rapportert i denne studiedatabasen
• En biopsi (eksisjonell, incisional eller kjerne) av tumorvev oppnådd etter opphør av siste behandlingslinje for synovialt sarkom, men før oppstart av lymfodepletende kjemoterapi er obligatorisk (hvis det ikke er mulig å få en ny biopsi, er arkivsvulstvev nødvendig ).

Ekskluderingskriterier:

• Målekspresjonsscreeningsfase: Tidligere malignitet annet enn synovialt sarkom: a) Personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert. b) Personer med tidligere maligniteter som har blitt definitivt behandlet, og som har vært i remisjon, kan meldes inn etter konsultasjon med sponsor Medical Monitor eller utpekt.
• Tidligere behandling med genetisk konstruerte NY-ESO-1 spesifikke T-celler.
• Tidligere NY-ESO-1-vaksine.
• Tidligere genterapi ved bruk av en integrerende vektor.
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Klinisk signifikant systemisk sykdom (f.eks. alvorlige aktive infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller øke risikoen for komplikasjoner betydelig.
• Leukaferesefase: I tillegg til de ovennevnte kriteriene er ikke forsøkspersoner kvalifisert for leukaferese hvis noen av følgende kriterier gjelder:
• Har kronisk, tilbakevendende eller aktiv autoimmun/immunmediert sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: a) Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi; b) Klinisk signifikant hjertesykdom definert av kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse >1; c) Ukontrollert klinisk signifikant arytmi de siste 6 månedene; d) Akutt koronarsyndrom (angina eller hjerteinfarkt) de siste 6 månedene; e) Alvorlig aortastenose eller symptomatisk mitralstenose; f) Utilstrekkelig lungefunksjon med mekaniske parametere
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering).
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Korrigert QT-intervallvarighet (QTc) >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek for forsøkspersoner med grenblokk. QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), og/eller en annen metode, maskinavlest eller manuelt overlest.
• Forsøkspersonen har en historie med allergiske reaksjoner som tilskrives forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cyklofosfamid, fludarabin, andre midler brukt i studien (forsøkspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen).
• Har alvorlig overfølsomhet (>=grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Gravide eller ammende kvinner (på grunn av risiko for foster eller nyfødte).
• Eventuelle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være CTCAE (versjon 4.03)
• Andre standardbehandlingslinjer er kun tillatt hvis retningslinjer og utvaskingsperioder følges.
• Utredningsbehandling innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før leukaferese. Undersøkelsesvaksiner (annet enn NY-ESO-1-vaksiner som ikke er tillatt) må følge utvaskingsperioden. Unntak fra denne regelen må vurderes av etterforskeren i avtale med sponsorens medisinske monitor (eller utpekt).
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon. Personer med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekjedereaksjon (PCR)-test er oppnådd.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i studien.
• Lymfodeplesjon og behandlingsfase: I tillegg til kriteriene nevnt ovenfor, er ikke forsøkspersonene kvalifisert for lymfodeplesjon eller behandling hvis noen av følgende kriterier gjelder: Forsøkspersonen har mottatt cellegiftbehandling innen 2 uker før lymfodepletende kjemoterapi: a. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle bivirkningene på grunn av tidligere terapier
• Levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Stor operasjon