Klinische Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von gentechnisch veränderten T-Zellen in Kombination mit Antikrebsmitteln bei rezidiviertem und refraktärem Synovialsarkom, das New York Ösophagus-Antigen-1 (NY-ESO-1) und/oder LAGE-1a exprimiert

Einschlusskriterien:

• Zielexpressions-Screening-Phase: Das Subjekt muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 10 Jahre alt sein. Jüngere Probanden dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschrieben werden.
• Pathologisch oder histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Synovialsarkom, das entweder metastasiert oder nicht resezierbar ist und entweder derzeit mit mindestens einer Reihe von Standard-Chemotherapien behandelt wird oder diese abgeschlossen hat oder der Patient es nicht verträgt. Patienten können sich auch einer Leukapherese unterziehen, bevor sie mit der Erstlinien- oder Standardtherapie beginnen.
• Radiologisch nachweisbare Krankheit.
• Lebenserwartung >=3 Monate.
• Nach Ansicht des Prüfarztes ist das Subjekt für eine Leukapherese und anschließend für eine GSK3377794- und Pembrolizumab-Infusion geeignet.
• Eine Archivbiopsie oder frische Biopsie (falls als Teil der Standardbehandlung entnommen) von Tumorgewebe ist erforderlich, um eine Antigenexpressionsanalyse durchzuführen.
• Männliche oder weibliche Probanden werden eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Leukapharese und der Behandlung gelten Verhütungsvorschriften.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind. Für Themen
• Leukapheresephase: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen auch die folgenden Kriterien zutreffen.
• Der Tumor des Probanden wurde von dem von GlaxoSmithKline (GSK) benannten Labor überprüft und bestätigt, dass er den vordefinierten Schwellenwert für die Expression von NY-ESO-1 und/oder, falls getestet, LAGE-1a erfüllt, wobei archivierte oder frische (falls entnommen als Behandlungsstandard) Biopsie.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 und/oder HLA-A*02:06 durch Tests mit hoher Auflösung.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >=40 % oder fraktionelle Verkürzung >=28 %.
• Leistungsstatus: ECOG von 0-1 oder für Probanden 60.
• Das Subjekt muss 7 Tage vor der Leukapherese über eine ausreichende Organfunktion verfügen.
• Männliche oder weibliche Probanden werden eingeschlossen. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen. a) Männliche Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums, beginnend mit der ersten Dosis der Chemotherapie, für mindestens 12 Monate nach Erhalt der T-Zell-Infusion oder 4 Monate, nachdem kein Hinweis auf Persistenz/Gen vorliegt, dem Folgenden zustimmen modifizierte Zellen im Blut des Probanden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Muss mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab eine wirksame Verhütung anwenden, wenn dieser Zeitraum länger ist als die Dauer der Empfängnisverhütung, die im Zusammenhang mit einer Chemotherapie und genmodifizierten Zellen erforderlich ist.
• Auf Samenspende verzichten und entweder: auf heterosexuellen oder homosexuellen Verkehr als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben ODER der Anwendung von Verhütungsmitteln/Barrieren zustimmen: a) der Anwendung zustimmen a männliches Kondom und sollten auch auf den Nutzen für eine Partnerin hingewiesen werden, wenn sie beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die derzeit nicht schwanger ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet (da ein Kondom reißen oder auslaufen kann). b) Stimmen Sie zu, ein Kondom für Männer zu verwenden, wenn Sie sich an Aktivitäten beteiligen, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen.
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: a) Sie ist kein WOCBP. ODER, b) ein WOCBP ist, der zustimmt, eine Barrieremethode (Männerkondom) zu verwenden und eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Misserfolgsrate von
• Lymphdepletion und Behandlungsphase: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen auch die folgenden Kriterien zutreffen:
• Das Subjekt wurde mit mindestens einer Reihe von Standard-Chemotherapien behandelt und verträgt dieses Regime nicht oder spricht nicht aktiv darauf an (d. h. das Subjekt sollte nicht vorzeitig von seinem primären Regime abgesetzt werden, wenn es weiterhin darauf anspricht).
• Das Subjekt muss mindestens zwei Läsionen aufweisen: eine messbar gemäß RECIST 1.1 und die andere für die Biopsie erforderlich. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) mit geringer ZNS-Erkrankungslast sind auf Einzelfallbasis nach Risiko-Nutzen-Bewertung in Absprache mit dem Sponsor Medical Monitor (oder Beauftragten) zulässig, wenn: a) asymptomatisch; b) klinisch stabil; c) Keine Vorgeschichte von Blutungen innerhalb von ZNS-Metastasen; d) Keine Läsionen im Hirnstamm; e) keine unbehandelten leptomeningealen Metastasen; f) keine Kompression des Rückenmarks; g) Keine eskalierende antiepileptische Behandlung erforderlich; h) Keine Behandlung mit Steroiden erforderlich; i) Bei Behandlung mit fokaler Strahlentherapie (z. B. Gamma-Knife-Radiochirurgie) gibt es eine mindestens 2-wöchige Auswaschphase; j) Keine Behandlung mit Ganzhirnstrahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen.
• Die Einleitung eines lymphodepletierenden Regimes ist zulässig, wenn: a) klinische und/oder röntgenologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression vorliegen; b) wenn eine unterstützende Therapie (Chemotherapie oder Strahlentherapie) angewendet wurde, die Auswaschfristen eingehalten wurden; c) Die unterstützende Strahlentherapie hat >25 % des Knochenmarks nicht beeinträchtigt; d) Befolgung der Behandlungslinie des mittleren Behandlungsstandards.
• Zwischen der Leukapherese und der Behandlung kann eine andere Standardbehandlungstherapie verabreicht werden, wenn: a) dies auf der Grundlage einer Risiko-/Nutzenbewertung und/oder lokaler behördlicher Anforderungen und nach Vereinbarung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors (oder einem Beauftragten) angezeigt ist; b) Behandlungen, unerwünschte Ereignisse und andere klinische Beobachtungen werden in dieser Studiendatenbank gemeldet
• Eine Biopsie (Exzision, Inzision oder Kern) des Tumorgewebes, das nach Beendigung der letzten Behandlungslinie des Synovialsarkoms, aber vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie entnommen wurde, ist obligatorisch (wenn es nicht möglich ist, eine frische Biopsie zu erhalten, ist archiviertes Tumorgewebe erforderlich). ).

Ausschlusskriterien:

• Zielexpressions-Screening-Phase: Frühere Malignität außer Synovialsarkom: a) Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt. b) Probanden mit früheren Malignomen, die endgültig behandelt wurden und sich in Remission befinden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors oder einem Beauftragten aufgenommen werden.
• Vorherige Behandlung mit gentechnisch veränderten NY-ESO-1-spezifischen T-Zellen.
• Früherer NY-ESO-1-Impfstoff.
• Vorherige Gentherapie unter Verwendung eines integrierenden Vektors.
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Klinisch signifikante systemische Erkrankung (z. schwere aktive Infektionen oder erhebliche kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko von Komplikationen signifikant erhöhen würden.
• Leukapherese-Phase: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien kommen Patienten für eine Leukapharese nicht in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
• Hat eine chronische, rezidivierende oder aktive Autoimmun- / immunvermittelte Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. H. Mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; b) Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert durch dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse >1; c) unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmie in den letzten 6 Monaten; d) akutes Koronarsyndrom (Angina pectoris oder Myokardinfarkt) in den letzten 6 Monaten; e) schwere Aortenstenose oder symptomatische Mitralstenose; f) Unzureichende Lungenfunktion mit mechanischen Parametern
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder anderweitig stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Korrigierte QT-Intervalldauer (QTc) > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock. QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall gemäß der Formel von Bazett (QTcB), der Formel von Fridericia (QTcF) und/oder einer anderen Methode, maschinell gelesen oder manuell überlesen.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cyclophosphamid, Fludarabin oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind (Probanden mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel).
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Schwangere oder stillende Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene).
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen CTCAE (Version 4.03) sein
• Andere Standardtherapielinien sind nur zulässig, wenn Richtlinien und Auswaschzeiten eingehalten werden.
• Prüfbehandlung innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Leukapherese. Prüfimpfstoffe (mit Ausnahme von NY-ESO-1-Impfstoffen, die nicht zugelassen sind) müssen der Auswaschphase folgen. Ausnahmen von dieser Regel müssen vom Prüfarzt im Einvernehmen mit dem medizinischen Monitor des Sponsors (oder einem Beauftragten) bewertet werden.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur aufgenommen werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) vorliegt.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Lymphödepletion und Behandlungsphase: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien kommen die Probanden nicht für eine Lymphödepletion oder Behandlung in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft: Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor der lymphodepletierenden Chemotherapie eine zytotoxische Therapie erhalten: a. Die Probanden müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien erholt haben
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Große Operation