Sperimentazione clinica di sicurezza, tollerabilità e attività antitumorale di cellule T geneticamente modificate in combinazione con agenti antitumorali nel sarcoma sinoviale recidivato e refrattario che esprime New York Esophageal Antigen-1 (NY-ESO-1) e/o LAGE-1a

Criterio di inclusione:

• Fase di screening dell'espressione target: il soggetto deve avere >= 10 anni di età al momento della firma del consenso informato. I soggetti più giovani possono essere iscritti solo previa consultazione con lo Sponsor.
• Sarcoma sinoviale avanzato confermato patologicamente o istologicamente che è metastatico o non resecabile ed è attualmente in trattamento o ha completato almeno una linea di regime chemioterapico standard o il soggetto è intollerante ad esso. I soggetti possono anche essere sottoposti a leucaferesi prima di iniziare la terapia di prima linea o standard.
• Malattia rilevabile radiologicamente.
• Aspettativa di vita >=3 mesi.
• A giudizio dello sperimentatore, il soggetto è idoneo per leucaferesi e, successivamente, per GSK3377794 e infusione di pembrolizumab.
• Per eseguire l'analisi dell'espressione dell'antigene è necessaria una biopsia d'archivio o una biopsia fresca (se raccolta come parte dello standard di cura) del tessuto tumorale.
• Saranno inclusi soggetti maschi o femmine. I requisiti di contraccezione si applicheranno al momento della leucafaresi e del trattamento.
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo. Per soggetti
• Fase di leucaferesi: oltre ai criteri sopra menzionati, devono essere applicati anche i seguenti criteri.
• Il tumore del soggetto è stato rivisto dal laboratorio designato da GlaxoSmithKline (GSK) e confermato come conforme alla soglia predefinita per l'espressione di NY-ESO-1 e/o, se testato, LAGE-1a, utilizzando dati di archivio o freschi (se presi come standard di cura) biopsia.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 e/o HLA-A*02:06 mediante test ad alta risoluzione.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >=40% o accorciamento frazionario >=28%.
• Performance status: ECOG di 0-1 o per i soggetti 60.
• - Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità d'organo 7 giorni prima della leucaferesi.
• Saranno inclusi soggetti maschi o femmine. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. a) I soggetti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di intervento a partire dalla prima dose di chemioterapia per almeno 12 mesi dopo aver ricevuto l'infusione di cellule T o 4 mesi dopo che non vi è evidenza di persistenza/gene cellule modificate nel sangue del soggetto, qualunque sia il più lungo. Deve usare una contraccezione efficace per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab se questo lasso di tempo è più lungo della durata della contraccezione richiesta nel contesto della chemioterapia e delle cellule geneticamente modificate.
• Astenersi dal donare sperma e: essere astinenti da rapporti eterosessuali o omosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE accettare di usare la contraccezione/barriera: a) accettare di usare un preservativo maschile e dovrebbe anche essere informata del vantaggio per una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta (poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere). b) Accettare di utilizzare il preservativo maschile quando si intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a) Non è un WOCBP. OPPURE, b) È un WOCBP che accetterà di utilizzare un metodo di barriera (preservativo maschile) e di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento di
• Linfodeplezione e fase di trattamento: oltre ai criteri sopra menzionati, devono essere applicati anche i seguenti criteri:
• Il soggetto è stato trattato con almeno una linea di regime chemioterapico standard ed è intollerante o non risponde attivamente a questo regime (ovvero il soggetto non deve essere interrotto prematuramente dal regime primario se continua a rispondere ad esso).
• Il soggetto deve presentare almeno due lesioni: una misurabile secondo RECIST 1.1 e l'altra necessaria per la biopsia. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) con basso carico di malattia del SNC sono consentite caso per caso dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio in consultazione con lo Sponsor Medical Monitor (o designato) se: a) Asintomatica; b) clinicamente stabile; c) nessuna storia di sanguinamento all'interno di metastasi del SNC; d) nessuna lesione nel tronco encefalico; e) nessuna metastasi leptomeningea non trattata; f) Nessuna compressione del midollo spinale; g) Non richiedere un trattamento antiepilettico crescente; h) non richiede trattamento con steroidi; i) Se trattato con radioterapia focale (ad esempio, radiochirurgia gamma knife), è previsto un periodo di wash-out di almeno 2 settimane; j) Non trattato con radioterapia dell'intero cervello nelle 4 settimane precedenti.
• L'inizio del regime linfodepletivo è consentito se: a) vi è evidenza clinica e/o radiografica di progressione della malattia; b) Se è stata utilizzata una terapia di supporto (chemioterapia o radioterapia), i periodi di wash-out sono stati rispettati; c) La radioterapia di supporto non ha colpito >25% del midollo osseo; d) Seguire una linea terapeutica standard intermedia.
• Un'altra linea di terapia standard può essere somministrata tra la leucaferesi e il trattamento se: a) Indicata sulla base della valutazione del rischio/beneficio e/o dei requisiti normativi locali e previo accordo con il Medical Monitor dello Sponsor (o designato); b) I trattamenti, gli eventi avversi e altre osservazioni cliniche sono riportati in questo database dello studio
• È obbligatoria una biopsia (escissionale, incisionale o core) del tessuto tumorale ottenuto dopo la cessazione dell'ultima linea di trattamento per il sarcoma sinoviale ma prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva (se non è possibile ottenere una nuova biopsia, è necessario archiviare il tessuto tumorale ).

Criteri di esclusione:

• Fase di screening dell'espressione target: precedente tumore maligno diverso dal sarcoma sinoviale: a) Sono ammissibili i soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo. b) I soggetti con precedenti tumori maligni che sono stati trattati in modo definitivo e sono stati in remissione possono essere arruolati previa consultazione con lo sponsor Medical Monitor o designato.
• Precedente trattamento con cellule T specifiche NY-ESO-1 geneticamente modificate.
• Precedente vaccino NY-ESO-1.
• Terapia genica precedente utilizzando un vettore di integrazione.
• Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Malattia sistemica clinicamente significativa (ad es. gravi infezioni attive o significative disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche o di altri organi), che a giudizio dello sperimentatore comprometterebbero la capacità del soggetto di tollerare la terapia del protocollo o aumenterebbero significativamente il rischio di complicanze.
• Fase di leucaferesi: oltre ai criteri di cui sopra, i soggetti non sono idonei per la leucaferesi se si applica uno dei seguenti criteri:
• Ha una malattia autoimmune/immuno-mediata cronica, ricorrente o attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: a) Infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica; b) Malattia cardiaca clinicamente significativa definita da insufficienza cardiaca congestizia Classe New York Heart Association (NYHA) >1; c) Aritmia non controllata clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi; d) Sindrome coronarica acuta (angina o infarto del miocardio) negli ultimi 6 mesi; e) stenosi aortica grave o stenosi mitralica sintomatica; f) Funzione polmonare inadeguata con parametri meccanici
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Durata corretta dell'intervallo QT (QTc) >450 millisecondi (msec) o QTc >480 msec per soggetti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) e/o un altro metodo, lettura automatica o sovralettura manuale.
• - Il soggetto ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ciclofosfamide, fludarabina, altri agenti utilizzati nello studio (soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti sarebbero un'eccezione a questa regola).
• Presenta grave ipersensibilità (>=Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Donne in gravidanza o in allattamento (a causa del rischio per il feto o il neonato).
• Eventuali tossicità correlate al trattamento precedente devono essere CTCAE (versione 4.03)
• Altre linee terapeutiche standard sono consentite solo se vengono seguite le linee guida e i periodi di sospensione.
• Trattamento sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della leucaferesi. I vaccini sperimentali (diversi dai vaccini NY-ESO-1 che non sono consentiti) devono seguire il periodo di wash-out. Le eccezioni a questa regola devono essere valutate dallo Sperimentatore in accordo con il Monitor Medico dello Sponsor (o designato).
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio. I soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C negativo di conferma.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Fase di linfodeplezione e trattamento: oltre ai criteri sopra menzionati, i soggetti non sono idonei per la linfodeplezione o il trattamento se si applica uno dei seguenti criteri: Il soggetto ha ricevuto una terapia citotossica nelle 2 settimane precedenti la chemioterapia linfodepletiva: a. I soggetti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie a
• Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Chirurgia maggiore