Badanie kliniczne bezpieczeństwa, tolerancji i aktywności przeciwnowotworowej genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi w nawrotowym i opornym na leczenie mięsaku maziówkowym z ekspresją nowojorskiego antygenu przełykowego-1 (NY-ESO-1) i/lub LAGE-1a

Kryteria przyjęcia:

• Faza badania przesiewowego ekspresji docelowej: Uczestnik musi mieć >=10 lat w momencie podpisania świadomej zgody. Młodsi uczestnicy mogą być zapisani tylko po konsultacji ze Sponsorem.
• Patologicznie lub histologicznie potwierdzony zaawansowany mięsak błony maziowej, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i jest aktualnie leczony lub ukończył co najmniej jedną linię standardowego schematu chemioterapii lub pacjent go nie toleruje. Pacjenci mogą również przejść leukaferezę przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu lub terapii standardowej.
• Choroba wykrywalna radiologicznie.
• Oczekiwana długość życia >=3 miesiące.
• W ocenie badacza pacjent nadaje się do leukaferezy, a następnie do infuzji GSK3377794 i pembrolizumabu.
• Do wykonania analizy ekspresji antygenu wymagana jest biopsja archiwalna lub świeża biopsja (jeśli została pobrana w ramach standardowej opieki) tkanki guza.
• Uwzględnione zostaną osoby płci męskiej lub żeńskiej. Podczas leukafarezy i leczenia będą obowiązywać wymagania dotyczące antykoncepcji.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i protokole. Dla przedmiotów
• Faza leukaferezy: oprócz kryteriów wymienionych powyżej, muszą również obowiązywać następujące kryteria.
• Guz podmiotu został zweryfikowany przez laboratorium wyznaczone przez GlaxoSmithKline (GSK) i potwierdzono, że spełnia określony wcześniej próg ekspresji NY-ESO-1 i/lub, jeśli został przetestowany, LAGE-1a, przy użyciu archiwalnych lub świeżych (jeśli uznano, że standard opieki) biopsja.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 i/lub HLA-A*02:06 w testach w wysokiej rozdzielczości.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >=40% lub Frakcyjne skrócenie >=28%.
• Stan sprawności: ECOG 0-1 lub dla pacjentów 60.
• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu 7 dni przed leukaferezą.
• Uwzględnione zostaną osoby płci męskiej lub żeńskiej. Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. a) Mężczyźni kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie interwencji rozpoczynającym się od pierwszej dawki chemioterapii przez co najmniej 12 miesięcy po otrzymaniu wlewu limfocytów T lub 4 miesiące po braku dowodów na przetrwałość/ gen zmodyfikowanych komórek we krwi pacjenta, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Musi stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce pembrolizumabu, jeśli ten przedział czasowy jest dłuższy niż czas trwania antykoncepcji wymagany w kontekście chemioterapii i komórek zmodyfikowanych genetycznie.
• Powstrzymaj się od oddawania nasienia i albo: Wstrzymaj się od współżycia heteroseksualnego lub homoseksualnego jako preferowanego i zwykłego stylu życia (wstrzymaj się długoterminowo i uporczywie) i zgódź się na zachowanie abstynencji LUB Musisz wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery: a) Zgodzić się na stosowanie prezerwatywy dla mężczyzn, a także należy poinformować o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), która nie jest w ciąży (ze względu na możliwość pęknięcia lub wycieku prezerwatywy). b) Zgódź się na używanie męskiej prezerwatywy podczas wykonywania jakiejkolwiek czynności, która umożliwia przejście ejakulatu na inną osobę.
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, a przynajmniej jeden z poniższych warunków ma zastosowanie: a) Nie jest WOCBP. LUB, b) jest WOCBP, który zgodzi się na stosowanie metody mechanicznej (prezerwatywy dla mężczyzn) i stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzenia
• Limfoplecja i faza leczenia: Oprócz kryteriów wymienionych powyżej, muszą również obowiązywać następujące kryteria:
• Pacjent był leczony co najmniej jedną linią standardowego schematu chemioterapii i nie toleruje tego schematu lub nie reaguje aktywnie na ten schemat (tj. pacjent nie powinien być przedwcześnie odstawiany od podstawowego schematu, jeśli nadal na niego reaguje).
• Pacjent musi mieć co najmniej dwie zmiany: jedną mierzalną zgodnie z RECIST 1.1 i drugą wymaganą do biopsji. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o niskim obciążeniu OUN są dozwolone indywidualnie dla każdego przypadku po ocenie stosunku korzyści do ryzyka w porozumieniu z opiekunem medycznym sponsora (lub osobą wyznaczoną), jeśli: a) brak objawów; b) stabilny klinicznie; c) brak historii krwawień w obrębie przerzutów do OUN; d) Brak zmian w pniu mózgu; e) brak nieleczonych przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych; f) Brak ucisku na rdzeń kręgowy; g) Niewymagające nasilającego się leczenia przeciwpadaczkowego; h) niewymagające leczenia sterydami; i) W przypadku leczenia ogniskową radioterapią (na przykład radiochirurgią gamma knife) występuje co najmniej 2-tygodniowy okres wymywania; j) Nie leczony radioterapią całego mózgu w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Rozpoczęcie leczenia limfodeplecyjnego jest dozwolone, jeśli: a) istnieją kliniczne i/lub radiologiczne dowody na progresję choroby; b) jeśli stosowano leczenie wspomagające (chemioterapię lub radioterapię), okresy wypłukiwania zostały spełnione; c) Radioterapia wspomagająca nie wpłynęła na >25% szpiku kostnego; d) Przestrzeganie średniego standardu linii leczenia.
• Pomiędzy leukaferezą a leczeniem można zastosować inną linię standardowej terapii, jeśli: a) jest to wskazane na podstawie oceny ryzyka/korzyści i/lub lokalnych wymogów prawnych oraz po uzgodnieniu z opiekunem medycznym sponsora (lub osobą wyznaczoną); b) Leczenie, zdarzenia niepożądane i inne obserwacje kliniczne są zgłaszane w tej bazie danych badań
• Biopsja (wycinająca, nacinająca lub rdzeniowa) tkanki guza pobrana po zakończeniu ostatniej linii leczenia mięsaka maziowego, ale przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej jest obowiązkowa (jeśli nie jest możliwe uzyskanie świeżej biopsji, wymagane jest archiwalne pobranie tkanki guza) ).

Kryteria wyłączenia:

• Faza przesiewowa ekspresji docelowej: Wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż mięsak błony maziowej: a) Pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się. b) Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, którzy zostali ostatecznie wyleczeni i byli w stanie remisji, mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorem medycznym sponsora lub wyznaczoną osobą.
• Wcześniejsze leczenie genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T specyficznymi dla NY-ESO-1.
• Poprzednia szczepionka NY-ESO-1.
• Wcześniejsza terapia genowa przy użyciu wektora integrującego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Klinicznie istotna choroba ogólnoustrojowa (np. poważne czynne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), które w ocenie badacza mogłyby naruszyć zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub znacznie zwiększyć ryzyko powikłań.
• Faza leukaferezy: Oprócz powyższych kryteriów pacjenci nie kwalifikują się do leukaferezy, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:
• Choruje na przewlekłą, nawracającą lub aktywną chorobę autoimmunologiczną/o podłożu immunologicznym, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: a) Trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; b) Klinicznie istotna choroba serca zdefiniowana jako zastoinowa niewydolność serca Klasa >1 według New York Heart Association (NYHA); c) niekontrolowana klinicznie istotna arytmia w ciągu ostatnich 6 miesięcy; d) ostry zespół wieńcowy (dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; e) Ciężkie zwężenie zastawki aortalnej lub objawowe zwężenie zastawki dwudzielnej; f) Nieodpowiednia czynność płuc z parametrami mechanicznymi
• Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych, przerzutów do wątroby lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Skorygowany czas trwania odstępu QT (QTc) >450 milisekund (ms) lub QTc >480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa. QTc to odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Bazetta (QTcB), wzorem Fridericii (QTcF) i/lub inną metodą, odczytywaną maszynowo lub ręczną.
• Podmiot ma historię reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cyklofosfamidu, fludarabiny i innych środków stosowanych w badaniu (Osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą stanowią wyjątek od tej reguły).
• Ma ciężką nadwrażliwość (>=stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (ze względu na zagrożenie dla płodu lub noworodka).
• Wszelkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą być CTCAE (wersja 4.03)
• Inne standardowe linie terapii są dozwolone tylko wtedy, gdy przestrzegane są wytyczne i okresy wymywania.
• Leczenie badawcze w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed leukaferezą. Szczepionki badawcze (inne niż niedozwolone szczepionki NY-ESO-1) muszą nastąpić po okresie wypłukiwania. Wyjątki od tej reguły muszą zostać ocenione przez Badacza w porozumieniu z Opiekunem Medycznym Sponsora (lub osobą przez niego wyznaczoną).
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać włączeni do badania tylko w przypadku uzyskania potwierdzającego ujemnego wyniku testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkadzać we współpracy z wymaganiami badania.
• Faza limfodeplecji i leczenia: Oprócz kryteriów wymienionych powyżej, pacjenci nie kwalifikują się do limfodeplecji ani leczenia, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów: Pacjent otrzymał terapię cytotoksyczną w ciągu 2 tygodni przed chemioterapią limfodeplecyjną: a. Pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii
• Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Duża operacja