Klinisk afprøvning af sikkerhed, tolerabilitet og antitumoraktivitet af gensplejsede T-celler i kombination med anti-cancermidler i recidiverende og refraktær synovial sarkom, der udtrykker New York esophageal antigen-1 (NY-ESO-1) og/eller LAGE-1a

Inklusionskriterier:

• Screeningsfase for måludtryk: Forsøgspersonen skal være >=10 år gammel på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. Yngre forsøgspersoner kan kun tilmeldes efter samråd med sponsor.
• Patologisk eller histologisk bekræftet fremskreden synovial sarkom, der enten er metastatisk eller ikke-operabelt og enten i øjeblikket behandles med eller har afsluttet mindst én linje af standard kemoterapi-regimen, eller individet er intolerant over for det. Forsøgspersoner kan også gennemgå leukaferese før påbegyndelse af førstelinje- eller standardbehandling.
• Radiologisk påviselig sygdom.
• Forventet levetid >=3 måneder.
• Efter investigators opfattelse er emnet velegnet til leukaferese og efterfølgende til GSK3377794 og pembrolizumab-infusion.
• En arkivbiopsi eller frisk biopsi (hvis indsamlet som en del af standardbehandling) af tumorvæv er påkrævet for at udføre antigenekspressionsanalyse.
• Mandlige eller kvindelige emner vil blive inkluderet. Krav til prævention vil gælde på tidspunktet for leukafarese og behandling.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og protokollen. Til fag
• Leukaferesefase: Udover ovennævnte kriterier skal følgende kriterier også gælde.
• Forsøgspersonens tumor er blevet gennemgået af det GlaxoSmithKline (GSK) udpegede laboratorium og bekræftet som værende i overensstemmelse med den foruddefinerede tærskel for ekspression af NY-ESO-1 og/eller, hvis testet, LAGE-1a, ved brug af arkiv eller frisk (hvis taget som standardbehandling) biopsi.
• HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 og/eller HLA-A*02:06 ved høj opløsningstest.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >=40 % eller fraktioneret afkortning >=28 %.
• Præstationsstatus: ECOG på 0-1 eller for emner 60.
• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig organfunktion 7 dage før leukaferese.
• Mandlige eller kvindelige emner vil blive inkluderet. Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. a) Mandlige forsøgspersoner er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden, der starter ved den første dosis kemoterapi i mindst 12 måneder efter at have modtaget T-celle-infusionen, eller 4 måneder efter, at der ikke er tegn på persistens/gen modificerede celler i forsøgspersonens blod, alt efter hvad der er længst. Skal bruge effektiv prævention i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab, hvis denne tidsramme er længere end varigheden af ​​prævention, der kræves i forbindelse med kemoterapi og genmodificerede celler.
• Afstå fra at donere sæd og enten: Afholde sig fra heteroseksuelt eller homoseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention/barriere: a) Acceptere at bruge en mandligt kondom og bør også informeres om fordelene for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er gravid i øjeblikket (da et kondom kan gå i stykker eller lække). b) Accepter at bruge kondom til mænd, når du deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: a) Er ikke en WOCBP. ELLER, b) Er en WOCBP, der vil acceptere at bruge en barrieremetode (mandligt kondom) og bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på
• Lymfodepletion og behandlingsfase: Ud over ovennævnte kriterier skal følgende kriterier også gælde:
• Forsøgspersonen er blevet behandlet med mindst én linje af standard kemoterapiregimen og er intolerant over for eller reagerer ikke aktivt på denne behandling (dvs. forsøgspersonen bør ikke tages for tidligt ud af deres primære behandlingsregime, hvis de fortsætter med at reagere på det).
• Forsøgspersonen skal have mindst to læsioner: en målbar pr. RECIST 1.1 og den anden nødvendig for biopsi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
• Metastaser i centralnervesystemet (CNS) med lav CNS-sygdomsbyrde er tilladt fra sag til sag efter risiko-benefit-evaluering i samråd med sponsorens medicinske monitor (eller udpeget), hvis: a) Asymptomatisk; b) Klinisk stabil; c) Ingen historie med blødning inden for CNS-metastaser; d) Ingen læsioner i hjernestammen; e) Ingen ubehandlede leptomeningeale metastaser; f) Ingen rygmarvskompression; g) Kræver ikke eskalerende antiepileptisk behandling; h) Kræver ikke behandling med steroider; i) Hvis der behandles med fokal strålebehandling (f.eks. strålekirurgi med gammakniv), er der mindst en 2-ugers udvaskningsperiode; j) Ikke behandlet med helhjernestrålebehandling inden for de foregående 4 uger.
• Påbegyndelse af lymfodepleteringsregimen er tilladt, hvis: a) Der er kliniske og/eller radiografiske tegn på sygdomsprogression; b) Hvis understøttende terapi (kemoterapi eller strålebehandling) blev brugt, er udvaskningsperioderne opfyldt; c) Understøttende strålebehandling har ikke påvirket >25 % af knoglemarven; d) Følger den mellemliggende standardbehandlingslinje.
• En anden linje af standardbehandlingsterapi kan administreres mellem leukaferese og behandling, hvis: a) Indiceret baseret på risiko/fordele vurdering og/eller lokale lovkrav og efter aftale med sponsorens medicinske monitor (eller udpeget); b) Behandlinger, bivirkninger og andre kliniske observationer er rapporteret i denne undersøgelsesdatabase
• En biopsi (excision, incision eller kerne) af tumorvæv opnået efter ophør af den sidste behandlingslinje for synovial sarkom, men før påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi er obligatorisk (hvis det ikke er muligt at få en ny biopsi, er arkivtumorvæv påkrævet ).

Ekskluderingskriterier:

• Målekspressionsscreeningsfase: Tidligere malignitet bortset fra synovial sarkom: a) Personer med en historie med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede. b) Personer med tidligere maligniteter, der er blevet endeligt behandlet og har været i remission, kan tilmeldes efter konsultation med sponsor Medical Monitor eller udpeget.
• Tidligere behandling med gensplejsede NY-ESO-1 specifikke T-celler.
• Tidligere NY-ESO-1-vaccine.
• Tidligere genterapi under anvendelse af en integrerende vektor.
• Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Klinisk signifikant systemisk sygdom (f. alvorlige aktive infektioner eller signifikant dysfunktion af hjerte-, lunge-, lever- eller andre organer), som efter investigators vurdering ville kompromittere forsøgspersonens evne til at tolerere protokolbehandling eller signifikant øge risikoen for komplikationer.
• Leukaferesefase: Ud over ovenstående kriterier er forsøgspersoner ikke berettiget til leukaferese, hvis et af følgende kriterier gælder:
• Har kronisk, tilbagevendende eller aktiv autoimmun/immunmedieret sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: a) Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; b) Klinisk signifikant hjertesygdom defineret ved kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse >1; c) Ukontrolleret klinisk signifikant arytmi i de sidste 6 måneder; d) Akut koronarsyndrom (angina eller myokardieinfarkt) inden for de sidste 6 måneder; e) Alvorlig aortastenose eller symptomatisk mitralstenose; f) Utilstrækkelig lungefunktion med mekaniske parametre
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Korrigeret QT-intervalvarighed (QTc) >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek for forsøgspersoner med bundtgrenblok. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) og/eller en anden metode, maskinaflæst eller manuelt overlæst.
• Forsøgspersonen har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cyclophosphamid, fludarabin, andre midler, der er brugt i undersøgelsen (Forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel).
• Har svær overfølsomhed (>=grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Gravide eller ammende kvinder (på grund af risiko for foster eller nyfødte).
• Eventuelle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE (version 4.03)
• Andre standardbehandlingslinjer er kun tilladt, hvis retningslinjer og udvaskningsperioder følges.
• Udredningsbehandling inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før leukaferese. Undersøgelsesvacciner (bortset fra NY-ESO-1-vacciner, der ikke er tilladt) skal følge udvaskningsperioden. Undtagelser fra denne regel skal vurderes af investigator efter aftale med sponsorens medicinske monitor (eller udpegede).
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention. Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ Hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekædereaktion (PCR) test.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
• Lymfodepletion og behandlingsfase: Ud over de ovennævnte kriterier er forsøgspersoner ikke berettiget til lymfodepletion eller behandling, hvis et af følgende kriterier gælder: Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk behandling inden for 2 uger før lymfodepleterende kemoterapi: a. Forsøgspersoner skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til
• Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Større operation