Rokotus varhaiseen ja pitkälle edenneeseen eturauhassyöpään (ADVANCE)
Vaihe I/II Avoin ei-satunnaistettu turvallisuus- ja tehotutkimus virusvektoroidusta ChAd-MVA 5T4 -rokotteesta yhdistettynä PD-1-tarkistuspisteen salpaukseen matalan tai keskitason riskin paikallisessa tai paikallisesti edenneessä eturauhassyövässä ja pitkälle edenneessä metastaattisessa eturauhassyövässä
Tämä on kliininen tutkimus uudesta eturauhassyövän hoidosta, joka on eräänlainen rokote, joka voisi olla uusi tapa hoitaa syöpää. Rokote, joka voi varoittaa immuunijärjestelmää syöpäsolujen esiintymisestä kehossa, voi auttaa immuunijärjestelmää kohdistamaan ja tappamaan nämä solut tehokkaasti. Tämän rokotteen on tarkoitus saada immuunijärjestelmä tappamaan soluja, joissa on syöpäsolujen pinnalla oleva erityinen proteiini (5T4). Rokote koostuu kahdesta rekombinantista viruksesta ("ChAdOx1" - simpanssin adenovirus Ox1 ja "MVA" - modifioitu vaccinia Ankara), jotka on suunniteltu tuottamaan 5T4-proteiinia ja joita on muunnettu niin, että ne ovat heikentyneet eivätkä pysty lisääntymään elimistöön kuin tavalliset virukset. Kun nämä virukset on ruiskutettu kehoon, ne tekevät 5T4-proteiinia ja auttavat kehon immuunijärjestelmää oppimaan kohdistamaan tämän proteiinin ja tuhoamaan syöpäsoluja.
Tätä rokotetta käytetään yhdessä immunoterapialääkkeen, nivolumabin, kanssa, joka on anti-PD-1 (Programmed Death protein-1) monoklonaalinen vasta-aine. Tämä on molekyyli, joka vapauttaa immuunijärjestelmän jarrut ja auttaa immuunijärjestelmää tappamaan syöpäsoluja tehokkaammin. Nivolumabi monoterapiana hyväksyttiin useiden kasvaintyyppien hoitoon, mutta ei eturauhassyövän hoitoon.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan ChAdOx1-MVA 5T4 -rokotteen turvallisuutta ja tehoa yhdessä nivolumabin kanssa matalan ja keskisuuren riskin eturauhassyöpäpotilailla, jotka ovat valinneet eturauhasen poiston, sekä potilailla, joilla on edennyt metastaattinen eturauhassyöpä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kahden uuden rokotteen yhdistelmän turvallisuutta ja tehokkuutta (Chadox1.5T4 ja MVA.5T4) monoklonaalisella vasta-aineella (PD-1-mAb, joka tunnetaan myös nimellä Nivolumab ja OpDivo®) eturauhassyöpää vastaan.
Rokote, joka varoittaa immuunijärjestelmää syöpäsolujen läsnäololle kehossa, voi antaa immuunijärjestelmälle mahdollisuuden kohdistaa ja tappaa nämä solut tehokkaasti. Tämän rokotteen on tarkoitus toimia tekemällä immuunijärjestelmä tappamaan solut, joissa on erityinen proteiini (nimeltään 5T4), jota on syöpäsolujen pinnalla. Kahden rokotteen eri muodon käytön on osoitettu tuottavan tehokkaamman immuunivasteen.
Chadox1.5T4 koostuu viruksesta (Chadox1), joka on heikentynyt versio simpanssista adenovirusta, jota on muutettu geneettisesti siten, että sen on mahdotonta kasvaa ihmisillä. Modifioitu Vaccinia-virus Ankara (MVA) on lisensoitu kolmannen sukupolven rokotteeksi isorokkoon ja toimii voimakkaana vektorijärjestelmänä uusien ehdokasrokotteiden kehittämiselle tartuntatauteja ja syöpää vastaan.
Molemmille viruksille olemme lisänneet geenejä, jotka tekevät 5T4 -proteiinista, jota esiintyy eturauhassyöpäsoluissa ja jotka ovat välttämättömiä syöpään. Rokottamalla toivomme saavan kehon tunnistamaan ja kehittämään immuunivasteen näille proteiineille, jotka neutraloivat syövän vaikutukset ihmisen soluissa ja estävät siksi taudista vastaavan tartunnan.
Nivolumab (PD-1-MAB) on immuunijärjestelmän estäjä. Immuunitarkastuspisteet ovat normaali osa immuunijärjestelmää. Heidän tehtävänsä on estää immuunivasteen olevan niin vahva, että se tuhoaa kehon terveet solut. Immuunitarkastuspisteet kytkeytyvät, kun proteiinit immuunisolujen pinnalla, joita kutsutaan T -soluiksi, tunnistavat ja sitoutuvat kumppaniproteiineihin muissa soluissa, kuten joissain kasvainsoluissa. Näitä proteiineja kutsutaan immuunijärjestelmäproteiineiksi. Kun tarkistuspiste- ja kumppaniproteiinit sitoutuvat toisiinsa, he lähettävät "pois" signaalin T -soluille. Tämä voi estää immuunijärjestelmää tuhoamasta syöpää. Immuunitarkastuspisteen estäjät, nimeltään immunoterapialääkkeet estämällä tarkistuspisteproteiinit sitoutumasta kumppaniproteiineihinsa. Tämä estää "pois" -signaalin lähettämisen, jolloin T -solut voivat tappaa syöpäsolut. Nivolumab monoterapiana on hyväksytty useiden kasvaintyyppien hoitoon, mutta ei tällä hetkellä eturauhassyöpään.
Tarkoituksena oli saada kaksi osallistujaa: Ryhmä 1 oli potilaita, joilla oli diagnosoitu matalan tai keskipitkän riskin ei-metastaattinen eturauhasen adenokarsinooma ja jotka oli suunniteltu radikaalin eturauhasen suhteen; Ryhmä 2 käsitti potilaat, joilla oli metastaattinen kastraatiokestävä eturauhassyöpä (MCRPC) todisteiden anti-androgeenien etenemisestä.
Valitettavasti osallistujien rekrytointi ryhmään 1 osoittautui mahdottomaksi, joten oikeudenkäynti eteni juuri ryhmän 2 kanssa.
Suunniteltiin, että tulokset mitataan yhdistelmävasteprosentilla, joka on määritelty yhtenä seuraavista:
- Verenkierron kasvaimen DNA: n väheneminen ≥ 50%
- seerumin PSA: n lasku ≥50%
Kiertävän tuumorin DNA: n (CTDNA) mittausanalyysiä ei kuitenkaan tehty kenellekään osallistujalle, koska tutkimus päättyi ennenaikaisesti COVID-19-pandemian vuoksi vuonna 2020.
COVID-19-pandemia haittasi vakavasti oikeudenkäyntiä ja osallistujien seurantaa.
Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että annetut ehdokas 5TA -rokotteet olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä. Seurantajakson aikana ei tapahtunut vakavia haittavaikutuksia. Suurin osa ilmoitetuista haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia vakavuudessa ja kaikki ratkaistu spontaanisti. Tässä tutkimuksessa ilmoitettu haittavaikutusten profiili on samanlainen kuin muut Chadox1 -vektoroidut rokotteet.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta, M20 4BX
- Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
-
Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Kaikille osallistujille:
- Histologisesti vahvistettu eturauhassyövän adenokarsinooma
- Kaikki antineoplastinen hoito on oltava suoritettu vähintään 28 päivää ennen ilmoittautumista
- Systeeminen antimikrobinen hoito on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista
- Käytettävissä on oltava arkistonäyte kasvainkudoksesta
- Laboratorion perusparametrien on täytettävä seuraavat kriteerit:
Hemoglobiini ≥ 80 g/l, valkosolujen määrä ≥ 2,0 x 10^9/l, neutrofiilit ≥ 1,5 x 10^9/l, lymfosyytit ≥ 0,5 x10^9/l, verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l, puhdistuma 0 ml ≥ 10^9/l /min Cockcroft Gault -formulaatiolla, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN, alaniiniaminotransferaasi ≤ 1,5 ULN, amylaasi ≤ 1,5 ULN
Kirurginen kohortti:
- Kliinisesti paikallinen tai paikallisesti edennyt sairaus, jonka hoitava neuvonantaja urologinen kirurgi pitää leikkauskelpoisena, eli: Gleason-pistemäärä ≤ 7, paikallinen kasvainvaihe ≤T3c ja katsotaan leikattavaksi, ei näyttöä etäpesäkkeistä (Nx/N0 ja Mx/M0), ei näyttöä korkeasta Gleason-asteesta 5 sairaus, PSA ≤ 20 ng/ml
- Suunniteltu ja katsottu sopivaksi radikaaliin eturauhasen poistoon
Edistynyt metastaattinen kohortti:
- Todisteet vähintään yhdestä etäpesäkkeestä MRI-, CT-, PET- tai luutuiketutkimuksen perusteella
- Perustettu ja soveltuu jatkamaan androgeenideprivaatiohoitoa (ADT) käyttäen mitä tahansa luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteja
- Hoidossa antiandrogeenihoidolla joko abirateronia (Zytiga®) tai enzalutamidia (Xtandi®) käyttäen ja todisteita taudin etenemisestä ilmoittautumisajankohtana
- Soveltuu jatkamaan joko abirateroni- tai enzalutamidihoitoa ilmoittautumisen yhteydessä hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
- Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa etenemisen jälkeen androgeeniin kohdistetulla hoidolla, ovat kelvollisia
- Tyydyttävä toimintatila, joka määritellään ECOG-suorituskykytilaksi ≤ 1
Poissulkemiskriteerit:
Kaikille osallistujille:
- Mikä tahansa aikaisempi diagnoosi tai kliininen epäily autoimmuunisairaudesta
- Aiempi allerginen sairaus tai reaktio, jota mikä tahansa rokotteen komponentti todennäköisesti pahentaa, esim. munatuotteet
- Muu aiempi pahanlaatuisuus, jonka uusiutumisen todennäköisyys on ≥ 30 % 2 vuoden sisällä
- Osallistuminen toiseen tutkimukseen, johon liittyy tutkimustuote tai tutkimuskirurginen toimenpide 30 päivää ennen ilmoittautumista, tai suunniteltu käyttö tutkimusjakson aikana
- Mikä tahansa aikaisempi altistuminen tarkistuspisteen estäjälääkkeille, mukaan lukien monoklonaalisille anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-vasta-aineille, tai mikä tahansa aikaisempi hoito tutkimusrokotteilla
- Immunoglobuliinien ja/tai minkä tahansa verituotteiden anto kuukauden aikana ennen suunniteltua tutkimuslääkkeiden antoa
- Seropositiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg)
- Seropositiivinen hepatiitti C -virukselle (vasta-aineet HCV:lle)
- Mikä tahansa vahvistettu tai epäilty immuunipuutostila
- Mikä tahansa historiallinen perinnöllinen angioödeema, hankittu angioödeema tai idiopaattinen angioödeema
- Aiempi rokotuksiin liittyvä anafylaksia tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä allerginen sairaus, jota mikä tahansa rokotteen tai tarkistuspisteen estäjävalmisteen komponentti todennäköisesti pahentaa
Edistynyt metastaattinen kohortti:
- Hoitava onkologi arvioi potilaan elinajanodoteeksi ≤ 6 kuukautta
- Kaikki aktiiviset, aiemmin hoidetut tai epäillyt intrakraniaaliset tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Välisyövän keskiriskin syöpä
Chadox1.5T4 viikolla 0, jota seuraa MVA.5T4: n tehosteinjektio ja viikossa 1 Nivolumab -infuusio.
Potilaille tehdään radikaali prostatektomia viikolla 6.
|
ChAdOx1.5T4 annetaan lihaksensisäisesti raajoihin (esim.
reisi) 2,5 x 10^10 viruspartikkelin annoksella, jota seuraa MVA.5T4 annettuna samaa reittiä annoksella 2x10^8 plakkia muodostavaa yksikköä
Nivolumabi annetaan tasaisena 480 mg:n annoksena noin 60 minuutin aikana laskimonsisäisenä infuusiona
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Edistynyt metastaattinen eturauhassyöpä
Chadox1.5T4 viikolla 0, jota seuraa MVA.5T4: n tehosteinjektiot viikolla 4, Chadox1.5T4 viikolla 12 ja MVA.5T4 viikolla 16.
Nivolumab -infuusioita on annettava viikolla 4, 8 ja 12.
|
ChAdOx1.5T4 annetaan lihaksensisäisesti raajoihin (esim.
reisi) 2,5 x 10^10 viruspartikkelin annoksella, jota seuraa MVA.5T4 annettuna samaa reittiä annoksella 2x10^8 plakkia muodostavaa yksikköä
Nivolumabi annetaan tasaisena 480 mg:n annoksena noin 60 minuutin aikana laskimonsisäisenä infuusiona
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus - hoitoon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys.
Aikaikkuna: Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
CTCAE v4.0: n arvioimien osallistujien lukumäärä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia. HUOMAUTUS: Kaikilla osallistujilla oli yksi tai useampi haittatapahtuma heidän seurauksena. |
Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
|
Tehokkuus - Mittaa yhdistelmävasteprosentti, joka on määritelty yhtenä seuraavista: 1) Verenkierron kasvaimen DNA 2: n muutos muutos seerumin PSA: ssa
Aikaikkuna: Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
Arvioi tehokkuus arvioimalla osallistujien lukumäärää, jolla on vähintään 50%: n muutos ctDNA: ssa tai PSA -pitoisuudessa veressä lähtötasosta 12 kuukauteen hoidon jälkeen. Seerumin PSA: n muutos analysoitiin tämän lopputuloksen suhteen yhtenä suunnitellulla vaihtoehtoisella menetelmällä. Kuten kokeilukatsauksessa on kuvattu, CTDNA -analyysiä ei tehty, koska tutkimuksen sulkeutuessa ennenaikaisesti COVID -19: n takia - siihen mennessä, kun pandemia oli päättynyt, CTDNA -analyysinvaihtoehdon suorittamismahdollisuutta ei enää ollut saatavana. Koska laboratorioanalyysiä ei tehty, ilmoitettavaa tietoa ei ole. |
Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi immuunivasteet rokotteen antigeenille reuna -alueella
Aikaikkuna: Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
Osallistujien lukumäärä, jolla on perifeeriset 5T4-spesifiset T-soluvasteet, jotka ovat sekundaarisia hoidossa
|
Lähtötasosta 12 kuukauteen
|
|
Arvioi immuunisolun osajoukot eturauhasen sekundaarisessa hoidossa (kirurginen kohortti)
Aikaikkuna: Lähtötasosta radikaaliin prostatektomiaan, odotettavissa oleva keskimäärin 6 viikkoa
|
Osallistujien lukumäärä, joilla CD3+ CD8+ T -solujen tunkeutuminen on sekundaarinen hoitoon
|
Lähtötasosta radikaaliin prostatektomiaan, odotettavissa oleva keskimäärin 6 viikkoa
|
|
Arvioi etenemisvapaa eloonjääminen tutkimuksen hoidon jälkeen (edistyneelle metastaattiselle syöpäryhmälle)
Aikaikkuna: 6-12 kuukautta
|
Arviointi etenemisvapaasta eloonjäämisestä 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidosta
|
6-12 kuukautta
|
|
Arvioi yleinen eloonjääminen tutkimuksen hoidon jälkeen (edistyneelle metastaattiselle syöpäryhmälle)
Aikaikkuna: 6-12 kuukautta
|
Arviointi osallistujien lukumäärästä, jotka kokevat yleisen selviytymisen 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidosta
|
6-12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Adrian VS Hill, University of Oxford
- Opintojohtaja: Freddie Hamdy, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Päätutkija: Andrew Protheroe, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Päätutkija: Peter Hoskin, Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
- Opintojen puheenjohtaja: Mark Tuthill, Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Sukuelinten sairaudet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Nivolumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- ADVANCE (Muu apuraha/rahoitusnumero: European Commission)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .