Vacinação no câncer de próstata inicial e avançado (ADVANCE)
Estudo aberto de segurança e eficácia não randomizado de fase I/II da vacina ChAd-MVA 5T4 com vetor viral em combinação com bloqueio de ponto de verificação PD-1 em câncer de próstata localizado ou localmente avançado de risco baixo ou intermediário e câncer de próstata metastático avançado
Este é um ensaio clínico de um novo tratamento para câncer de próstata que é um tipo de vacina que pode ser uma nova forma de tratar o câncer. Uma vacina que poderia alertar o sistema imunológico para a presença de células cancerígenas no corpo pode permitir que o sistema imunológico atinja e mate essas células de forma eficaz. Esta vacina destina-se a funcionar fazendo com que o sistema imunológico mate as células que possuem uma proteína especial (chamada 5T4) que está presente na superfície das células cancerígenas. A vacina é composta por dois vírus recombinantes ("ChAdOx1" - adenovírus de chimpanzé Ox1 e "MVA" - vaccinia modificada Ankara) que foram projetados para produzir a proteína 5T4 e foram modificados para que fiquem enfraquecidos e não possam se reproduzir dentro do corpo como vírus normais. Uma vez injetados no corpo, esses vírus produzem a proteína 5T4 e ajudam o sistema imunológico do corpo a aprender a atingir essa proteína e destruir as células cancerígenas.
Esta vacina será usada em combinação com o medicamento de imunoterapia chamado nivolumab, que é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 (proteína de morte programada-1). Esta é uma molécula que libera os freios do sistema imunológico e ajuda o sistema imunológico a matar as células cancerígenas com mais eficiência. O nivolumab como monoterapia foi aprovado para o tratamento de vários tipos de tumor, mas não para o câncer de próstata.
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia da vacina ChAdOx1-MVA 5T4 em combinação com nivolumab em pacientes com câncer de próstata de risco baixo e intermediário que optaram por remover a próstata e em pacientes com câncer de próstata metastático avançado.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia de uma combinação de duas novas vacinas (Chadox1.5T4 e MVA.5T4) com um anticorpo monoclonal (mAb PD-1, também conhecido como Nivolumab e OpDivo®) contra o câncer de próstata.
Uma vacina que alerta o sistema imunológico à presença de células cancerígenas no corpo pode permitir que o sistema imunológico atinja e matasse essas células de maneira eficaz. Esta vacina se destina a funcionar, tornando o sistema imunológico que matar células que possuem uma proteína especial (chamada 5T4) que está presente na superfície das células cancerígenas. O uso de duas formas diferentes da vacina demonstrou gerar uma resposta imune mais eficaz.
Chadox1.5T4 consiste em um vírus (Chadox1), que é uma versão enfraquecida de um adenovírus de chimpanzé que foi geneticamente alterado para que seja impossível crescer em humanos. O vírus da vaccina modificado Ancara (MVA) é licenciado como vacina de terceira geração contra a varíola e serve como um sistema vetorial potente para o desenvolvimento de novas vacinas candidatas contra doenças infecciosas e câncer.
A ambos os vírus, adicionamos genes que produzem a proteína 5T4 presente nas células cancerígenas da próstata e que é essencial para o câncer. Ao vacinar, esperamos fazer com que o corpo reconheça e desenvolva uma resposta imune a essas proteínas que neutralizarão os efeitos do câncer nas células humanas e, portanto, impedem a infecção responsável pela doença.
O nivolumab (PD-1 mAb) é um inibidor do ponto de verificação imune. Os pontos de verificação imunológicos são uma parte normal do sistema imunológico. Seu papel é impedir que uma resposta imune seja tão forte que destrói células saudáveis no corpo. Os pontos de verificação imunes se envolvem quando proteínas na superfície das células imunes chamadas células T reconhecem e se ligam a proteínas parceiras em outras células, como algumas células tumorais. Essas proteínas são chamadas de proteínas do ponto de verificação imune. Quando o ponto de verificação e as proteínas do parceiro se ligam, elas enviam um sinal "desligado" para as células T. Isso pode impedir que o sistema imunológico destrua o câncer. Os medicamentos para imunoterapia chamados inibidores do ponto de verificação imune funcionam bloqueando as proteínas do ponto de verificação da ligação com suas proteínas parceiras. Isso impede que o sinal "off" seja enviado, permitindo que as células T matem as células cancerígenas. O nivolumab como monoterapia foi aprovado para o tratamento de vários tipos de tumores, mas não atualmente para o câncer de próstata.
A intenção era ter duas coortes de participantes: o grupo 1 eram pacientes que foram diagnosticados com adenocarcinoma da próstata não-metastático de baixo ou intermediário e que estavam programados para prostatectomia radical; O grupo 2 compreendeu pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático (MCRPC) com evidência de progressão em anti-andrógenos.
Infelizmente, foi impossível recrutar os participantes no Grupo 1, então o julgamento prosseguiu com apenas o Grupo 2.
Foi planejado que os resultados seriam medidos por uma taxa de resposta composta definida como um dos seguintes:
- Redução do DNA do tumor circulante ≥50%
- PSA sérico diminuição de ≥50%
No entanto, a análise para medir o DNA do tumor circulante (ctDNA) não foi feita para nenhum dos participantes devido ao fim do estudo prematuramente por causa da pandemia covid-19 em 2020.
O julgamento e o acompanhamento dos participantes foram severamente dificultados pela pandemia Covid-19.
Neste estudo, mostramos que as vacinas do candidato 5TA dadas eram seguras e bem toleradas. Não ocorreram reações adversas graves durante o período de acompanhamento. A maioria dos eventos adversos relatados foram leves ou moderados em gravidade e todos resolvidos espontaneamente. O perfil de eventos adversos relatados neste estudo é semelhante a outras vacinas vetorizadas Chadox1.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Para todos os participantes:
- Adenocarcinoma histologicamente confirmado do câncer de próstata
- Qualquer terapia antineoplásica deve ter sido concluída no mínimo 28 dias antes da inscrição
- A terapia antimicrobiana sistêmica deve ter sido concluída no mínimo 7 dias antes da inscrição
- Uma amostra de arquivo de tecido tumoral deve estar disponível
- Os parâmetros laboratoriais basais devem atender aos seguintes critérios:
Hemoglobina ≥ 80 g/L, Contagem de glóbulos brancos ≥ 2,0 x10^9/L, Neutrófilos ≥ 1,5 x10^9/L, Linfócitos ≥ 0,5 x10^9/L, Plaquetas ≥ 100 x10^9/L, Depuração da creatinina ≥ 40 ml /min pela formulação de Cockcroft Gault, Bilirrubina Total ≤ 1,5 LSN, Alanina Aminotransferase ≤ 1,5 LSN, Amilase ≤ 1,5 LSN
Para coorte cirúrgica:
- Doença clinicamente localizada ou localmente avançada considerada operável pelo cirurgião urológico consultor, ou seja: pontuação de Gleason ≤ 7, estágio tumoral local ≤T3c e considerada operável, sem evidência de metástases (Nx/N0 e Mx/M0), sem evidência de Gleason de alto grau 5 doença, PSA ≤ 20 ng/ml
- Agendado e considerado apto para prostatectomia radical
Para coorte metastática avançada:
- Evidência de pelo menos uma metástase distante baseada em ressonância magnética, tomografia computadorizada, PET ou cintilografia óssea
- Estabelecido e adequado para continuar com a terapia de privação de andrógenos (ADT) usando qualquer agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH)
- Em tratamento com terapia antiandrogênica usando abiraterona (Zytiga®) ou enzalutamida (Xtandi®) e demonstrando evidência de progressão da doença no momento da inscrição
- Adequado para continuar a terapia com abiraterona ou enzalutamida no momento da inscrição, a critério do médico responsável
- Pacientes que receberam quimioterapia após progressão em terapias de direcionamento de andrógenos são elegíveis
- Estado funcional satisfatório definido como ECOG Performance Status ≤ 1
Critério de exclusão:
Para todos os participantes:
- Qualquer diagnóstico prévio ou suspeita clínica de doença autoimune
- Histórico de doença ou reação alérgica que possa ser exacerbada por qualquer componente da vacina, por ex. ovoprodutos
- Outra malignidade prévia com chance estimada de ≥ 30% de recidiva em 2 anos
- Participação em outro estudo de pesquisa envolvendo um produto experimental ou procedimento cirúrgico experimental nos 30 dias anteriores à inscrição ou uso planejado durante o período do estudo
- Qualquer exposição anterior a medicamentos inibidores de checkpoint, incluindo anticorpos monoclonais anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou qualquer tratamento anterior com vacinas experimentais
- Administração de imunoglobulinas e/ou quaisquer produtos sanguíneos no mês anterior à administração planejada dos medicamentos do estudo
- Soropositivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
- Soropositivo para o vírus da hepatite C (anticorpos para HCV)
- Qualquer estado imunocomprometido confirmado ou suspeito
- Qualquer história de angioedema hereditário, angioedema adquirido ou angioedema idiopático
- História de anafilaxia em relação à vacinação ou qualquer doença alérgica clinicamente significativa que possa ser exacerbada por qualquer componente da vacina ou preparações inibidoras do checkpoint
Para coorte metastática avançada:
- O oncologista assistente estima que a expectativa de vida de um paciente seja ≤ 6 meses
- Quaisquer metástases intracranianas ou leptomeníngeas ativas, previamente tratadas ou suspeitas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Câncer de próstata de risco intermediário
Chadox1.5T4 na semana 0, seguido de injeção de reforço de MVA.5T4 e Nivolumab Infusion na semana 1.
Os pacientes serão submetidos a prostatectomia radical na semana 6.
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ChAdOx1.5T4 será administrado por via intramuscular em uma extremidade (por exemplo,
coxa) na dose de 2,5 x10^10 partículas virais seguidas de MVA.5T4 administrado pela mesma via na dose de 2x10^8 unidades formadoras de placas
Nivolumab deve ser administrado como uma dose plana de 480 mg durante aproximadamente 60 minutos por infusão IV
Outros nomes:
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Experimental: Câncer de próstata metastático avançado
Chadox1.5T4 na semana 0, seguido de injeções de reforço do MVA.5T4 na semana 4, Chadox1.5T4 na semana 12 e MVA.5T4 na semana 16.
As infusões de nivolumab devem ser administradas nas semanas 4, 8 e 12.
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ChAdOx1.5T4 será administrado por via intramuscular em uma extremidade (por exemplo,
coxa) na dose de 2,5 x10^10 partículas virais seguidas de MVA.5T4 administrado pela mesma via na dose de 2x10^8 unidades formadoras de placas
Nivolumab deve ser administrado como uma dose plana de 480 mg durante aproximadamente 60 minutos por infusão IV
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança - incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento.
Prazo: De linha de base a 12 meses
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, avaliados pela CTCAE v4.0. Nota: Todos os participantes tiveram um ou mais eventos adversos durante o período em que foram monitorados. |
De linha de base a 12 meses
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Eficácia - Meça a taxa de resposta composta definida como uma das seguintes: 1) Mudança no DNA do tumor circulante 2) Mudança no PSA sérico
Prazo: De linha de base a 12 meses
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Avalie a eficácia avaliando o número de participantes com 50% ou mais alteração no ctDNA ou na concentração de PSA no sangue da linha de base até 12 meses após o tratamento. A mudança no PSA sérico foi analisada para esse resultado como um dos dois métodos alternativos planejados. Conforme descrito na visão geral do estudo, nenhuma análise de ctDNA foi realizada devido ao fechamento do estudo prematuramente por causa do Covid -19 - quando a pandemia terminou, a instalação para executar a opção de análise do ctDNA não estava mais disponível. Como nenhuma análise de laboratório foi realizada, não há dados a serem relatados. |
De linha de base a 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avalie as respostas imunes ao antígeno da vacina na periferia
Prazo: De linha de base a 12 meses
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Número de participantes com respostas de células T específicas de 5T4 periféricas secundárias ao tratamento
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De linha de base a 12 meses
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Avalie os subconjuntos de células imunes na próstata secundária ao tratamento (para coorte cirúrgica)
Prazo: Da linha de base à prostatectomia radical, uma média esperada de 6 semanas
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Número de participantes com infiltração intraprostática de células T CD3+ CD8+
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Da linha de base à prostatectomia radical, uma média esperada de 6 semanas
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Avalie a sobrevida livre de progressão após o tratamento do estudo (para coorte de câncer metastático avançado)
Prazo: 6 a 12 meses
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Avaliando o número de participantes que sofrem de sobrevivência livre de progressão aos 6 e 12 meses após o tratamento
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6 a 12 meses
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Avalie a sobrevida global após o tratamento do estudo (para coorte avançada de câncer metastático)
Prazo: 6 a 12 meses
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Avaliando o número de participantes com sobrevivência geral aos 6 e 12 meses após o tratamento
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6 a 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Adrian VS Hill, University of Oxford
- Diretor de estudo: Freddie Hamdy, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigador principal: Andrew Protheroe, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigador principal: Peter Hoskin, Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
- Cadeira de estudo: Mark Tuthill, Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Doenças Genitais
- Neoplasias Genitais Masculinas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Genitais, Masculino
- Doenças prostáticas
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Neoplasias prostáticas
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Nivolumabe
Outros números de identificação do estudo
- ADVANCE (Número de outro subsídio/financiamento: European Commission)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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