Vaccinazione nel carcinoma della prostata precoce e avanzato (ADVANCE)
Studio di fase I/II in aperto non randomizzato sulla sicurezza e l'efficacia del vaccino virale vettoriale ChAd-MVA 5T4 in combinazione con il blocco del checkpoint PD-1 nel carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato e nel carcinoma prostatico metastatico avanzato a rischio basso o intermedio
Questa è una sperimentazione clinica di un nuovo trattamento per il cancro alla prostata che è un tipo di vaccino che potrebbe essere un nuovo modo di curare il cancro. Un vaccino che potrebbe avvisare il sistema immunitario della presenza di cellule tumorali nel corpo può consentire al sistema immunitario di colpire e uccidere efficacemente quelle cellule. Questo vaccino ha lo scopo di agire facendo in modo che il sistema immunitario uccida le cellule che hanno una proteina speciale (chiamata 5T4) che è presente sulla superficie delle cellule tumorali. Il vaccino è costituito da due virus ricombinanti ("ChAdOx1" - adenovirus di scimpanzé Ox1 e "MVA" - vaccinia Ankara modificata) che sono stati progettati per produrre la proteina 5T4 e sono stati modificati in modo che siano indeboliti e non possano riprodursi all'interno del corpo come virus normali. Una volta iniettati nel corpo, questi virus producono la proteina 5T4 e aiutano il sistema immunitario del corpo a imparare a colpire questa proteina e distruggere le cellule tumorali.
Questo vaccino sarà utilizzato in combinazione con il farmaco immunoterapico chiamato nivolumab, che è un anticorpo monoclonale anti-PD-1 (Programmed Death protein-1). Questa è una molecola che rilascia i freni sul sistema immunitario e aiuta il sistema immunitario a uccidere le cellule tumorali in modo più efficiente. Nivolumab in monoterapia è stato approvato per il trattamento di diversi tipi di tumore ma non per il cancro alla prostata.
Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia del vaccino ChAdOx1-MVA 5T4 in combinazione con nivolumab nei pazienti con carcinoma prostatico a rischio basso e intermedio che hanno scelto di rimuovere la prostata e nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo scopo di questo studio era di valutare la sicurezza e l'efficacia di una combinazione di due nuovi vaccini (Chadox1.5T4 e MVA.5T4) con un anticorpo monoclonale (PD-1 MAB, noto anche come Nivolumab e Opdivo®) contro il cancro alla prostata.
Un vaccino che avvisa il sistema immunitario alla presenza di cellule tumorali nel corpo può consentire al sistema immunitario di colpire e uccidere quelle cellule in modo efficace. Questo vaccino ha lo scopo di funzionare facendo in modo che il sistema immunitario uccida cellule che hanno una proteina speciale (chiamata 5T4) presente sulla superficie delle cellule tumorali. L'uso di due diverse forme del vaccino ha dimostrato di generare una risposta immunitaria più efficace.
Chadox1.5t4 è costituito da un virus (Chadox1), che è una versione indebolita di un adenovirus scimpanzé che è stato geneticamente modificato in modo che sia impossibile per crescere nell'uomo. Il virus vaccinia modificato Ankara (MVA) è autorizzato a vaccino contro il vaiolo di terza generazione contro il vaiolo e funge da potente sistema vettoriale per lo sviluppo di nuovi vaccini candidati contro malattie infettive e cancro.
Per entrambi i virus abbiamo aggiunto geni che rendono la proteina 5T4 presente nelle cellule tumorali della prostata e che è essenziale per il cancro. Per vaccinazione, speriamo di far riconoscere e sviluppare il corpo una risposta immunitaria a queste proteine che neutralizzerà gli effetti del cancro nelle cellule umane e quindi impediranno l'infezione responsabile della malattia.
Nivolumab (PD-1 MAB) è un inibitore del checkpoint immunitario. I checkpoint immunitari sono una parte normale del sistema immunitario. Il loro ruolo è impedire a una risposta immunitaria di essere così forte che distrugge le cellule sane nel corpo. I checkpoint immunitari si impegnano quando le proteine sulla superficie delle cellule immunitarie si riconoscono e si legano alle proteine partner su altre cellule, come alcune cellule tumorali. Queste proteine sono chiamate proteine del checkpoint immunitario. Quando il checkpoint e le proteine partner si legano insieme, inviano un segnale "OFF" alle cellule T. Ciò può impedire al sistema immunitario di distruggere il cancro. I farmaci di immunoterapia chiamati inibitori del checkpoint immunitario funzionano bloccando le proteine del checkpoint dal legame con le loro proteine partner. Ciò impedisce l'invio del segnale "OFF", permettendo alle cellule T di uccidere le cellule tumorali. Nivolumab come monoterapia è stato approvato per il trattamento di diversi tipi di tumore ma non attualmente per il cancro alla prostata.
L'intento era di avere due coorti di partecipanti: il gruppo 1 erano pazienti a cui era stato diagnosticato l'adenocarcinoma prostatico non metastatico a basso o intermedio e che erano programmati per prostatectomia radicale; Il gruppo 2 comprendeva pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatica (MCRPC) con evidenza di progressione sugli anti-androgeni.
Sfortunatamente, è stato impossibile reclutare partecipanti nel gruppo 1, quindi il processo ha proceduto al solo gruppo 2.
È stato previsto che i risultati sarebbero stati misurati da un tasso di risposta composito definito come uno dei seguenti:
- Riduzione del DNA tumorale circolante di ≥50%
- Sierica PSA diminuzione di ≥50%
Tuttavia, l'analisi per misurare il DNA tumorale circolante (ctDNA) non è stata effettuata per nessuno dei partecipanti a causa della sperimentazione che termina prematuramente a causa della pandemia di Covid-19 nel 2020.
Il processo e il follow-up dei partecipanti sono stati gravemente ostacolati dalla pandemia di Covid-19.
In questo studio, abbiamo dimostrato che i vaccini 5ta candidati dati erano sicuri e ben tollerati. Non si sono verificate gravi reazioni avverse durante il periodo di follow-up. La maggior parte degli eventi avversi riportati erano lievi o moderati di gravità e tutti risolti spontaneamente. Il profilo degli eventi avversi riportati in questo studio è simile ad altri vaccini vettolici di Chadox1.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Manchester, Regno Unito, M20 4BX
- Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
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Oxford, Regno Unito, OX3 7LE
- Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Per tutti i partecipanti:
- Adenocarcinoma istologicamente confermato del cancro alla prostata
- Qualsiasi terapia antineoplastica deve essere stata completata almeno 28 giorni prima dell'arruolamento
- La terapia antimicrobica sistemica deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'arruolamento
- Dovrebbe essere disponibile un campione d'archivio di tessuto tumorale
- I parametri di laboratorio di riferimento devono soddisfare i seguenti criteri:
Emoglobina ≥ 80 g/L, conta leucocitaria ≥ 2,0 x10^9/L, neutrofili ≥ 1,5 x10^9/L, linfociti ≥ 0,5 x10^9/L, piastrine ≥ 100 x10^9/L, clearance della creatinina ≥ 40 ml /min secondo la formulazione di Cockcroft Gault, bilirubina totale ≤ 1,5 ULN, alanina aminotransferasi ≤ 1,5 ULN, amilasi ≤ 1,5 ULN
Per la coorte chirurgica:
- Malattia clinicamente localizzata o localmente avanzata ritenuta operabile dal chirurgo urologico consulente curante, ovvero: punteggio di Gleason ≤ 7, stadio tumorale locale ≤T3c e ritenuto operabile, nessuna evidenza di metastasi (Nx/N0 e Mx/M0), nessuna evidenza di Gleason di alto grado 5, PSA ≤ 20 ng/ml
- Programmato e considerato idoneo per la prostatectomia radicale
Per la coorte metastatica avanzata:
- Evidenza di almeno una metastasi a distanza basata su risonanza magnetica, TC, PET o scintigrafia ossea
- Stabilito e adatto a continuare con la terapia di privazione degli androgeni (ADT) utilizzando qualsiasi agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH)
- In trattamento con terapia anti-androgena utilizzando abiraterone (Zytiga®) o enzalutamide (Xtandi®) e dimostrando evidenza di progressione della malattia al momento dell'arruolamento
- Idoneo a continuare la terapia con abiraterone o enzalutamide al momento dell'arruolamento a discrezione del proprio medico responsabile
- Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia dopo la progressione delle terapie mirate agli androgeni
- Stato funzionale soddisfacente definito come ECOG Performance Status ≤ 1
Criteri di esclusione:
Per tutti i partecipanti:
- Qualsiasi diagnosi precedente o sospetto clinico di malattia autoimmune
- Anamnesi di malattia o reazione allergica che potrebbe essere esacerbata da qualsiasi componente del vaccino, ad es. prodotti a base di uova
- Altri tumori maligni precedenti con una probabilità stimata ≥ 30% di recidiva entro 2 anni
- Partecipazione a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale o una procedura chirurgica sperimentale nei 30 giorni precedenti l'arruolamento o uso pianificato durante il periodo di studio
- Qualsiasi precedente esposizione a farmaci inibitori del checkpoint inclusi anticorpi monoclonali anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o qualsiasi precedente trattamento con vaccini sperimentali
- Somministrazione di immunoglobuline e/o di qualsiasi emoderivato entro il mese precedente la somministrazione pianificata dei farmaci oggetto dello studio
- Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
- Sieropositivo per il virus dell'epatite C (anticorpi anti-HCV)
- Qualsiasi stato immunocompromesso confermato o sospetto
- Qualsiasi storia di angioedema ereditario, angioedema acquisito o angioedema idiopatico
- Storia di anafilassi in relazione alla vaccinazione o qualsiasi malattia allergica clinicamente significativa che potrebbe essere esacerbata da qualsiasi componente del vaccino o preparazioni inibitori del checkpoint
Per la coorte metastatica avanzata:
- L'oncologo curante stima che l'aspettativa di vita di un soggetto sia ≤ 6 mesi
- Qualsiasi metastasi intracranica o leptomeningea attiva, precedentemente trattata o sospetta
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Cancro alla prostata a rischio intermedio
Chadox1.5T4 La settimana 0 seguita da iniezione di booster di MVA.5T4 e Nivolumab la settimana 1.
I pazienti subiranno prostatectomia radicale nella settimana 6.
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ChAdOx1.5T4 verrà somministrato per via intramuscolare in un'estremità (ad es.
coscia) alla dose di 2,5 x10^10 particelle virali seguite da MVA.5T4 somministrato per la stessa via alla dose di 2x10^8 unità formanti placca
Nivolumab deve essere somministrato come dose fissa di 480 mg in circa 60 minuti tramite infusione endovenosa
Altri nomi:
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Sperimentale: Cancro prostatico metastatico avanzato
Chadox1.5t4 La settimana 0 seguita da iniezioni di booster di MVA.5T4 nella settimana 4, Chadox1.5T4 la settimana 12 e MVA.5T4 la settimana 16.
Le infusioni di Nivolumab devono essere somministrate nella settimana 4, 8 e 12.
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ChAdOx1.5T4 verrà somministrato per via intramuscolare in un'estremità (ad es.
coscia) alla dose di 2,5 x10^10 particelle virali seguite da MVA.5T4 somministrato per la stessa via alla dose di 2x10^8 unità formanti placca
Nivolumab deve essere somministrato come dose fissa di 480 mg in circa 60 minuti tramite infusione endovenosa
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza - Incidenza di eventi avversi correlati al trattamento.
Lasso di tempo: Dal basale a 12 mesi
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Numero di partecipanti con eventi avversi legati al trattamento valutati da CTCAE V4.0. Nota: tutti i partecipanti hanno avuto uno o più eventi avversi durante il periodo in cui sono stati monitorati. |
Dal basale a 12 mesi
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Efficacia - Misura il tasso di risposta composito definito come uno dei seguenti: 1) variazione del DNA tumorale circolante 2) variazione del PSA sierico
Lasso di tempo: Dal basale a 12 mesi
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Valuta l'efficacia valutando il numero di partecipanti con il 50% o più cambiamenti nella concentrazione di ctDNA o PSA nel sangue dal basale a 12 mesi dopo il trattamento. Il cambiamento nel PSA sierico è stato analizzato per questo risultato come uno dei due metodi alternativi previsti. Come descritto nella panoramica della sperimentazione, non è stata effettuata alcuna analisi di ctDNA a causa della sperimentazione che si è chiusa prematuramente a causa di Covid -19 - quando la pandemia aveva terminato, la struttura per eseguire l'opzione di analisi CTDNA non era più disponibile. Poiché non è stata effettuata alcuna analisi di laboratorio, non ci sono dati da segnalare. |
Dal basale a 12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valuta le risposte immunitarie all'antigene del vaccino nella periferia
Lasso di tempo: Dal basale a 12 mesi
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Numero di partecipanti con risposte delle cellule T specifiche periferiche 5T4 secondarie al trattamento
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Dal basale a 12 mesi
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Valuta i sottoinsiemi di cellule immunitarie nel trattamento della prostata al trattamento (per coorte chirurgica)
Lasso di tempo: Dal basale alla prostatectomia radicale, una media prevista di 6 settimane
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Numero di partecipanti con infiltrazione intraprostatica di cellule T CD3+ CD8+ secondarie al trattamento
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Dal basale alla prostatectomia radicale, una media prevista di 6 settimane
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Valuta la sopravvivenza libera da progressione dopo il trattamento dello studio (per coorte di cancro metastatico avanzato)
Lasso di tempo: 6-12 mesi
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Valutazione del numero di partecipanti che vivono sopravvivenza libera da progressione a 6 e 12 mesi dopo il trattamento
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6-12 mesi
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Valuta la sopravvivenza globale dopo il trattamento dello studio (per coorte di cancro metastatico avanzato)
Lasso di tempo: 6-12 mesi
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Valutazione del numero di partecipanti che vivono sopravvivenza globale a 6 e 12 mesi dopo il trattamento
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6-12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Adrian VS Hill, University of Oxford
- Direttore dello studio: Freddie Hamdy, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigatore principale: Andrew Protheroe, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigatore principale: Peter Hoskin, Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
- Cattedra di studio: Mark Tuthill, Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Malattie genitali
- Neoplasie genitali, maschio
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Malattie genitali, maschio
- Malattie della prostata
- Malattie urogenitali maschili
- Neoplasie prostatiche
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Inibitori del checkpoint immunitario
- Agenti antineoplastici
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Nivolumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- ADVANCE (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: European Commission)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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