Impfung bei frühem und fortgeschrittenem Prostatakrebs (ADVANCE)
Offene, nicht randomisierte Phase-I/II-Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie des viral vektorisierten ChAd-MVA 5T4-Impfstoffs in Kombination mit PD-1-Checkpoint-Blockade bei lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs mit niedrigem oder mittlerem Risiko und fortgeschrittenem metastasiertem Prostatakrebs
Dies ist eine klinische Studie zu einer neuen Behandlung von Prostatakrebs, bei der es sich um eine Art Impfstoff handelt, der eine neue Methode zur Behandlung von Krebs sein könnte. Ein Impfstoff, der das Immunsystem auf das Vorhandensein von Krebszellen im Körper aufmerksam machen könnte, könnte es dem Immunsystem ermöglichen, diese Zellen effektiv anzugreifen und abzutöten. Dieser Impfstoff soll wirken, indem er das Immunsystem dazu bringt, Zellen zu töten, die ein spezielles Protein (genannt 5T4) haben, das auf der Oberfläche von Krebszellen vorhanden ist. Der Impfstoff besteht aus zwei rekombinanten Viren („ChAdOx1“ – Schimpansen-Adenovirus Ox1 und „MVA“ – modifiziertes Vaccinia-Ankara), die entwickelt wurden, um das 5T4-Protein zu produzieren, und so modifiziert wurden, dass sie geschwächt sind und sich nicht selbst reproduzieren können Körper wie normale Viren. Einmal in den Körper injiziert, stellen diese Viren das 5T4-Protein her und helfen dem Immunsystem des Körpers zu lernen, dieses Protein anzugreifen und Krebszellen zu zerstören.
Dieser Impfstoff wird in Kombination mit dem Immuntherapeutikum Nivolumab angewendet, bei dem es sich um einen monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper (Programmed Death Protein-1) handelt. Dies ist ein Molekül, das die Bremsen des Immunsystems löst und dem Immunsystem hilft, Krebszellen effizienter abzutöten. Nivolumab wurde als Monotherapie für die Behandlung mehrerer Tumorarten zugelassen, jedoch nicht für Prostatakrebs.
Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit des ChAdOx1-MVA 5T4-Impfstoffs in Kombination mit Nivolumab bei Prostatakrebspatienten mit niedrigem und mittlerem Risiko, die sich für eine Prostataentfernung entschieden haben, und bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Prostatakrebs untersuchen.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination von zwei neuen Impfstoffen zu bewerten (Chadox1.5T4 und MVA.5T4) mit einem monoklonalen Antikörper (PD-1-mAb, auch als Nivolumab und Opdivo® bekannt) gegen Prostatakrebs.
Ein Impfstoff, der das Immunsystem auf das Vorhandensein von Krebszellen im Körper benachrichtigt, kann es dem Immunsystem ermöglichen, diese Zellen effektiv abzunehmen und abzutöten. Dieser Impfstoff soll funktionieren, indem das Immunsystem Zellen abtötet, das ein spezielles Protein (als 5T4 bezeichnet) auf der Oberfläche von Krebszellen vorhanden ist. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von zwei verschiedenen Formen des Impfstoffs eine effektivere Immunantwort erzeugt.
Chadox1.5T4 besteht aus einem Virus (Chadox1), einer geschwächten Version eines Schimpansen -Adenovirus, der genetisch verändert wurde, damit es unmöglich ist, beim Menschen zu wachsen. Das modifizierte Vaccinia-Virus Ankara (MVA) wird als Impfstoff der dritten Generation gegen Pocken lizenziert und dient als starkes Vektorsystem für die Entwicklung neuer Kandidatenimpfstoffe gegen Infektionskrankheiten und Krebs.
In beiden Viren haben wir Gene hinzugefügt, die das 5T4 -Protein herstellen, das in Prostatakrebszellen vorhanden ist und für den Krebs wesentlich ist. Durch das Impfung hoffen wir, dass der Körper eine Immunantwort auf diese Proteine erkennt und entwickelt, die die Auswirkungen des Krebses in menschlichen Zellen neutralisiert und daher die für die Krankheit verantwortliche Infektion verhindern.
Nivolumab (PD-1 mAb) ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor. Immuncheckpunkte sind ein normaler Bestandteil des Immunsystems. Ihre Aufgabe ist es, zu verhindern, dass eine Immunantwort so stark ist, dass sie gesunde Zellen im Körper zerstört. Immun -Checkpoints engagieren sich, wenn Proteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die als T -Zellen bezeichnet werden, Partnerproteine in anderen Zellen erkennen und an einige Tumorzellen binden. Diese Proteine werden als Immun -Checkpoint -Proteine bezeichnet. Wenn die Checkpoint- und Partnerproteine zusammenbinden, senden sie ein "Aus" Signal an die T -Zellen. Dies kann verhindern, dass das Immunsystem den Krebs zerstört. Immuntherapie -Medikamente, die als Immun -Checkpoint -Inhibitoren bezeichnet werden, blockieren Checkpoint -Proteine an die Bindung mit ihren Partnerproteinen. Dies verhindert, dass das "Aus" -Signal gesendet wird, sodass die T -Zellen die Krebszellen abtöten können. Nivolumab als Monotherapie wurde für die Behandlung mehrerer Tumortypen zugelassen, aber derzeit nicht für Prostatakrebs.
Die Absicht war es, zwei Kohorten von Teilnehmern zu haben: Gruppe 1 waren Patienten, bei denen eine nicht-metastatische Prostata-Adenokarzinom mit niedrigem oder mittlerem Risiko diagnostiziert wurde und für eine radikale Prostatektomie geplant wurde; Gruppe 2 umfasste Patienten mit metastasierendem kastrationsresistenter Prostatakrebs (MCRPC) mit Hinweisen auf das Fortschreiten der Anti-und-und-und -Rogene.
Leider erwies es sich als unmöglich, Teilnehmer in Gruppe 1 zu rekrutieren, sodass der Prozess mit nur Gruppe 2 verlief.
Es wurde geplant, dass die Ergebnisse anhand einer zusammengesetzten Ansprechrate gemessen würden, die als eine der folgenden folgenden festgelegt wurde:
- Reduktion der zirkulierenden Tumor -DNA von ≥ 50%
- Serum -PSA -Abnahme von ≥ 50%
Die Analyse zur Messung der zirkulierenden Tumor-DNA (CTDNA) wurde jedoch für einen der Teilnehmer aufgrund der vorzeitigen Studie aufgrund der Covid-19-Pandemie im Jahr 2020 nicht durchgeführt.
Der Versuch und die Nachverfolgung der Teilnehmer wurden durch die Covid-19-Pandemie stark behindert.
In dieser Studie haben wir gezeigt, dass der Kandidat 5TA-Impfstoff sicher und gut verträglich war. Während der Nachbeobachtungszeit traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Die meisten berichteten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig im Schweregrad und alle spontan gelöst. Das Profil der in dieser Studie angegebenen unerwünschten Ereignisse ähnelt anderen von Chadox1 vektorierten Impfstoffen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
- Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
-
Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
- Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Für alle Teilnehmer:
- Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Prostatakrebses
- Jede antineoplastische Therapie muss mindestens 28 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein
- Die systemische antimikrobielle Therapie muss mindestens 7 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein
- Eine Archivprobe des Tumorgewebes sollte verfügbar sein
- Baseline-Laborparameter müssen die folgenden Kriterien erfüllen:
Hämoglobin ≥ 80 g/l, Leukozytenzahl ≥ 2,0 x 10^9/l, Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l, Lymphozyten ≥ 0,5 x 10^9/l, Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l, Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml /min nach Cockcroft-Gault-Formulierung, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN, Alanin-Aminotransferase ≤ 1,5 ULN, Amylase ≤ 1,5 ULN
Für chirurgische Kohorte:
- Klinisch lokalisierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die vom behandelnden urologischen Chirurgen als operabel erachtet wird, d. h.: Gleason-Score ≤ 7, lokales Tumorstadium ≤ T3c und als operabel erachtet, kein Hinweis auf Metastasen (Nx/N0 und Mx/M0), kein Hinweis auf hochgradiges Gleason 5 Krankheit, PSA ≤ 20 ng/ml
- Geplant und als geeignet für eine radikale Prostatektomie angesehen
Für fortgeschrittene metastasierte Kohorte:
- Nachweis mindestens einer Fernmetastase anhand von MRT, CT, PET oder Knochenszintigraphie
- Etabliert und geeignet zur Fortsetzung der Androgenentzugstherapie (ADT) unter Verwendung eines beliebigen Agonisten des luteinisierenden Hormons (LHRH).
- Bei der Behandlung mit einer Anti-Androgen-Therapie mit entweder Abirateron (Zytiga®) oder Enzalutamid (Xtandi®) und Nachweis einer Krankheitsprogression zum Zeitpunkt der Einschreibung
- Geeignet zur Fortsetzung der Therapie entweder mit Abirateron oder Enzalutamid zum Zeitpunkt der Aufnahme nach Ermessen des behandelnden Arztes
- Patienten, die eine Chemotherapie im Anschluss an eine Progression auf Androgen-Targeting-Therapien erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
- Zufriedenstellender Funktionsstatus, definiert als ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
Ausschlusskriterien:
Für alle Teilnehmer:
- Jede frühere Diagnose oder klinischer Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung
- Vorgeschichte einer allergischen Erkrankung oder Reaktion, die wahrscheinlich durch einen Bestandteil des Impfstoffs verschlimmert wird, z. Eiprodukte
- Andere frühere maligne Erkrankungen mit einer geschätzten Rückfallwahrscheinlichkeit von ≥ 30 % innerhalb von 2 Jahren
- Teilnahme an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfprodukt oder einem chirurgischen Prüfverfahren in den 30 Tagen vor der Aufnahme oder geplante Anwendung während des Studienzeitraums
- Jegliche frühere Exposition gegenüber Checkpoint-Inhibitor-Medikamenten, einschließlich monoklonaler Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper, oder jede vorherige Behandlung mit Prüfimpfstoffen
- Verabreichung von Immunglobulinen und/oder Blutprodukten innerhalb eines Monats vor der geplanten Verabreichung der Studienmedikamente
- Seropositiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
- Seropositiv für das Hepatitis-C-Virus (Antikörper gegen HCV)
- Jeder bestätigte oder vermutete immungeschwächte Zustand
- Jegliche Vorgeschichte von hereditärem Angioödem, erworbenem Angioödem oder idiopathischem Angioödem
- Anaphylaxie in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit Impfungen oder einer klinisch signifikanten allergischen Erkrankung, die wahrscheinlich durch einen Bestandteil des Impfstoffs oder Checkpoint-Inhibitor-Präparate verschlimmert wird
Für fortgeschrittene metastasierte Kohorte:
- Der behandelnde Onkologe schätzt die Lebenserwartung eines Probanden auf ≤ 6 Monate
- Alle aktiven, zuvor behandelten oder vermuteten intrakraniellen oder leptomeningealen Metastasen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Prostatakrebs mit mittlerem Risiko
Chadox1.5T4 in Woche 0, gefolgt von Booster -Injektion von MVA.5T4 und Nivolumab Infusion in Woche 1.
Die Patienten werden in Woche 6 eine radikale Prostatektomie unterziehen.
|
ChAdOx1.5T4 wird intramuskulär in eine Extremität (z.
Oberschenkel) in einer Dosis von 2,5 x 10 ^ 10 Viruspartikeln, gefolgt von MVA.5T4, verabreicht über denselben Weg in einer Dosis von 2 x 10 ^ 8 Plaque-bildenden Einheiten
Nivolumab ist als Flat-Dosis von 480 mg über etwa 60 Minuten per IV-Infusion zu verabreichen
Andere Namen:
|
|
Experimental: Fortschrittlicher metastatischer Prostatakrebs
Chadox1.5t4 in Woche 0, gefolgt von Booster -Injektionen von MVA.5T4 in Woche 4, Chadox1.5T4 in Woche 12 und MVA.5T4 in Woche 16.
Nivolumab -Infusionen sind in Woche 4, 8 und 12 zu verabreichen.
|
ChAdOx1.5T4 wird intramuskulär in eine Extremität (z.
Oberschenkel) in einer Dosis von 2,5 x 10 ^ 10 Viruspartikeln, gefolgt von MVA.5T4, verabreicht über denselben Weg in einer Dosis von 2 x 10 ^ 8 Plaque-bildenden Einheiten
Nivolumab ist als Flat-Dosis von 480 mg über etwa 60 Minuten per IV-Infusion zu verabreichen
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Sicherheit - Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen.
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, die von CTCAE v4.0 bewertet wurden. Hinweis: Alle Teilnehmer hatten während des Zeitraums, in dem sie überwacht wurden, ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse. |
Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
|
Wirksamkeit - Verbundantriebsrate messen definiert als eine der folgenden: 1) Änderung der zirkulierenden Tumor -DNA 2) Änderung der Serum -PSA -Veränderung
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
Bewerten Sie die Wirksamkeit, indem die Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung der ctDNA- oder PSA -Konzentration von 50% oder mehr im Blut von Ausgangswert bis 12 Monaten nach der Behandlung bewertet wird. Die Änderung des Serum -PSA wurde für dieses Ergebnis als eine der beiden geplanten alternativen Methoden analysiert. Wie in der Versuchsübersicht beschrieben, wurde keine ctDNA -Analyse durchgeführt, da der Versuch aufgrund von CoVID -19 vorzeitig geschlossen wurde. Bis die Pandemie abgeschlossen war, war die Einrichtung zur Durchführung der CTDNA -Analyseoption nicht mehr verfügbar. Da keine Laboranalyse durchgeführt wurde, gibt es keine Daten zu melden. |
Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Bewerten Sie die Immunantworten auf das Impfstoffantigen in der Peripherie
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
Anzahl der Teilnehmer mit peripheren 5T4-spezifischen T-Zell-Reaktionen sekundär zur Behandlung
|
Von der Grundlinie bis 12 Monate
|
|
Bewerten Sie die Untergruppen von Immunzellen in der Prostata als sekundär zur Behandlung (für chirurgische Kohorte)
Zeitfenster: Von der Grundlinie zur radikalen Prostatektomie, einem erwarteten Durchschnitt von 6 Wochen
|
Anzahl der Teilnehmer mit intraprostatischer Infiltration von CD3+ CD8+ T -Zellen, die zur Behandlung sekundär sind
|
Von der Grundlinie zur radikalen Prostatektomie, einem erwarteten Durchschnitt von 6 Wochen
|
|
Bewerten Sie das progressionsfreie Überleben nach der Behandlung der Studie (für fortgeschrittene metastasierte Krebskohorte)
Zeitfenster: 6-12 Monate
|
Bewertung der Anzahl der Teilnehmer mit einem progressionsfreien Überleben nach 6 und 12 Monaten nach der Behandlung
|
6-12 Monate
|
|
Bewerten Sie das Gesamtüberleben nach der Behandlung der Studie (für fortgeschrittene metastasierte Krebskohorte)
Zeitfenster: 6-12 Monate
|
Bewertung der Anzahl der Teilnehmer, die nach 6 und 12 Monaten nach der Behandlung das Gesamtüberleben haben
|
6-12 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Adrian VS Hill, University of Oxford
- Studienleiter: Freddie Hamdy, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Hauptermittler: Andrew Protheroe, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Hauptermittler: Peter Hoskin, Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
- Studienstuhl: Mark Tuthill, Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Urogenitale Erkrankungen
- Genitalerkrankungen
- Genitale Neubildungen, männlich
- Urogenitale Neoplasmen
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Genitalerkrankungen, männlich
- Prostataerkrankungen
- Männliche Urogenitalerkrankungen
- Prostataneoplasmen
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Antineoplastische Wirkstoffe
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Nivolumab
Andere Studien-ID-Nummern
- ADVANCE (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: European Commission)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .