VACUNACIÓN EN CÁNCER DE PRÓSTATA TEMPRANO Y AVANZADO (ADVANCE)
Estudio de seguridad y eficacia no aleatorizado de etiqueta abierta de fase I/II de la vacuna viral vectorizada ChAd-MVA 5T4 en combinación con el bloqueo de puntos de control de PD-1 en cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de riesgo bajo o intermedio y cáncer de próstata metastásico avanzado
Este es un ensayo clínico de un nuevo tratamiento para el cáncer de próstata que es un tipo de vacuna que podría ser una nueva forma de tratar el cáncer. Una vacuna que podría alertar al sistema inmunitario sobre la presencia de células cancerosas en el cuerpo podría permitir que el sistema inmunitario apunte y elimine esas células de manera efectiva. El objetivo de esta vacuna es hacer que el sistema inmunitario destruya las células que tienen una proteína especial (llamada 5T4) que está presente en la superficie de las células cancerosas. La vacuna está compuesta por dos virus recombinantes ("ChAdOx1" - adenovirus de chimpancé Ox1 y "MVA" - vaccinia Ankara modificada) que han sido diseñados para producir la proteína 5T4 y han sido modificados para que se debiliten y no puedan reproducirse dentro del cuerpo como los virus normales. Una vez inyectados en el cuerpo, estos virus producen la proteína 5T4 y ayudan al sistema inmunitario del cuerpo a aprender a atacar esta proteína y destruir las células cancerosas.
Esta vacuna se usará en combinación con el medicamento de inmunoterapia llamado nivolumab, que es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (proteína de muerte programada-1). Esta es una molécula que libera los frenos del sistema inmunitario y ayuda al sistema inmunitario a matar las células cancerosas de manera más eficiente. Nivolumab como monoterapia fue aprobado para el tratamiento de varios tipos de tumores, pero no para el cáncer de próstata.
Este estudio evaluará la seguridad y eficacia de la vacuna ChAdOx1-MVA 5T4 en combinación con nivolumab en pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio que han optado por extirparse la próstata y en pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El propósito de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia de una combinación de dos nuevas vacunas (chadox1.5t4 y MVA.5T4) con un anticuerpo monoclonal (mAb PD-1, también conocido como nivolumab y Opdivo®) contra el cáncer de próstata.
Una vacuna que alerta al sistema inmune sobre la presencia de células cancerosas en el cuerpo puede permitir que el sistema inmune se dirige y mate a esas células de manera efectiva. Esta vacuna está destinada a funcionar haciendo que el sistema inmune mate a las células que tienen una proteína especial (llamada 5T4) que está presente en la superficie de las células cancerosas. Se ha demostrado que el uso de dos formas diferentes de la vacuna genera una respuesta inmune más efectiva.
Chadox1.5T4 consiste en un virus (Chadox1), que es una versión debilitada de un adenovirus chimpancé que ha sido alterado genéticamente para que sea imposible que crezca en humanos. El virus de la vacunación modificado Ankara (MVA) tiene licencia como vacuna de tercera generación contra la viruela y sirve como un sistema vectorial potente para el desarrollo de nuevas vacunas candidatas contra enfermedades infecciosas y cáncer.
Para ambos virus, hemos agregado genes que fabrican la proteína 5T4 que está presente en las células de cáncer de próstata y que es esencial para el cáncer. Al vacunar, esperamos hacer que el cuerpo reconozca y desarrolle una respuesta inmune a estas proteínas que neutralizarán los efectos del cáncer en las células humanas y, por lo tanto, prevenirán la infección responsable de la enfermedad.
Nivolumab (PD-1 MAb) es un inhibidor de punto de control inmune. Los puntos de control inmunes son una parte normal del sistema inmune. Su papel es evitar que una respuesta inmune sea tan fuerte que destruye células sanas en el cuerpo. Los puntos de control inmunes se involucran cuando las proteínas en la superficie de las células inmunes llamadas células T reconocen y se unen a las proteínas de la pareja en otras células, como algunas células tumorales. Estas proteínas se denominan proteínas de punto de control inmunes. Cuando el punto de control y las proteínas de la pareja se unen, envían una señal de "desactivación" a las células T. Esto puede evitar que el sistema inmunitario destruya el cáncer. Los fármacos de inmunoterapia llamados inhibidores del punto de control inmune funcionan al bloquear las proteínas del punto de control de la unión con sus proteínas parejas. Esto evita que se envíen la señal "apagada", lo que permite que las células T maten las células cancerosas. El nivolumab como monoterapia ha sido aprobado para el tratamiento de varios tipos de tumores, pero actualmente no para el cáncer de próstata.
La intención era tener dos cohortes de participantes: el grupo 1 eran pacientes que habían sido diagnosticados con adenocarcinoma de próstata no metastásico de bajo o intermedio y que estaban programados para prostatectomía radical; El grupo 2 comprendió pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (MCRPC) con evidencia de progresión en antiandrogenos.
Desafortunadamente, resultó imposible reclutar a los participantes en el Grupo 1, por lo que el juicio continuó con solo el Grupo 2.
Se planeó que los resultados se medirían mediante una tasa de respuesta compuesta definida como una de las siguientes opciones:
- Reducción del ADN tumoral circulante de ≥50%
- Disminución sérica de PSA de ≥50%
Sin embargo, el análisis para medir el ADN tumoral circulante (CTDNA) no se realizó para ninguno de los participantes debido a que el ensayo terminó prematuramente debido a la pandemia Covid-19 en 2020.
El juicio y el seguimiento de los participantes se vieron severamente obstaculizados por la pandemia Covid-19.
En este estudio, hemos demostrado que las vacunas candidatas 5TA dadas fueron seguras y bien toleradas. No se produjeron reacciones adversas graves durante el período de seguimiento. La mayoría de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve o moderada y todos se resolvieron espontáneamente. El perfil de los eventos adversos informados en este ensayo es similar a otras vacunas vectores de Chadox1.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para todos los participantes:
- Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente
- Cualquier terapia antineoplásica debe haberse completado un mínimo de 28 días antes de la inscripción
- La terapia antimicrobiana sistémica debe haberse completado un mínimo de 7 días antes de la inscripción
- Debe estar disponible una muestra de archivo de tejido tumoral.
- Los parámetros de laboratorio de referencia deben cumplir los siguientes criterios:
Hemoglobina ≥ 80 g/L, recuento de glóbulos blancos ≥ 2,0 x10^9/L, neutrófilos ≥ 1,5 x10^9/L, linfocitos ≥ 0,5 x10^9/L, plaquetas ≥ 100 x10^9/L, aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml /min por formulación de Cockcroft Gault, bilirrubina total ≤ 1,5 ULN, alanina aminotransferasa ≤ 1,5 ULN, amilasa ≤ 1,5 ULN
Para cohorte quirúrgica:
- Enfermedad clínicamente localizada o localmente avanzada considerada operable por el cirujano urólogo consultor tratante, es decir: puntuación de Gleason ≤ 7, estadio tumoral local ≤T3c y considerada operable, sin evidencia de metástasis (Nx/N0 y Mx/M0), sin evidencia de Gleason de alto grado 5 enfermedad, PSA ≤ 20 ng/ml
- Programado y considerado apto para prostatectomía radical
Para la cohorte metastásica avanzada:
- Evidencia de al menos una metástasis a distancia basada en MRI, CT, PET o gammagrafía ósea
- Establecido y adecuado para continuar con la terapia de privación de andrógenos (ADT) usando cualquier agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)
- En tratamiento con terapia antiandrogénica con abiraterona (Zytiga®) o enzalutamida (Xtandi®) y demostrando evidencia de progresión de la enfermedad en el momento de la inscripción
- Adecuado para continuar la terapia con abiraterona o enzalutamida en el momento de la inscripción a discreción de su médico tratante
- Los pacientes que han recibido quimioterapia después de la progresión de las terapias dirigidas a los andrógenos son elegibles
- Estado funcional satisfactorio definido como ECOG Performance Status ≤ 1
Criterio de exclusión:
Para todos los participantes:
- Cualquier diagnóstico previo o sospecha clínica de enfermedad autoinmune
- Historial de enfermedad alérgica o reacción que probablemente sea exacerbada por cualquier componente de la vacuna, p. productos de huevo
- Otra neoplasia maligna previa con una probabilidad estimada de ≥ 30% de recaída dentro de los 2 años
- Participación en otro estudio de investigación que involucre un producto en investigación o un procedimiento quirúrgico en investigación en los 30 días anteriores a la inscripción o el uso planificado durante el período del estudio
- Cualquier exposición previa a medicamentos inhibidores de puntos de control, incluidos anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o cualquier tratamiento previo con vacunas en investigación
- Administración de inmunoglobulinas y/o cualquier hemoderivado dentro del mes anterior a la administración planificada de los fármacos del estudio
- Seropositivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
- Seropositivo para el virus de la hepatitis C (anticuerpos contra el VHC)
- Cualquier estado inmunocomprometido confirmado o sospechado
- Cualquier historial de angioedema hereditario, angioedema adquirido o angioedema idiopático
- Historial de anafilaxia en relación con la vacunación o cualquier enfermedad alérgica clínicamente significativa que pueda ser exacerbada por cualquier componente de la vacuna o preparaciones de inhibidores de puntos de control
Para la cohorte metastásica avanzada:
- El oncólogo tratante estima que la esperanza de vida de un sujeto es ≤ 6 meses
- Cualquier metástasis intracraneal o leptomeníngea activa, previamente tratada o sospechosa
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cáncer de próstata de riesgo intermedio
Chadox1.5T4 en la semana 0 seguido de la inyección de refuerzo de infusión de MVA.5T4 y nivolumab en la semana 1.
Los pacientes se someterán a prostatectomía radical la semana 6.
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ChAdOx1.5T4 se administrará por vía intramuscular en una extremidad (p.
muslo) a una dosis de 2,5 x10^10 partículas de virus seguido de MVA.5T4 administrado por la misma vía a la dosis de 2x10^8 unidades formadoras de placa
Nivolumab debe administrarse como una dosis fija de 480 mg durante aproximadamente 60 minutos a través de una infusión IV.
Otros nombres:
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Experimental: Cáncer de próstata metastásico avanzado
Chadox1.5T4 en la semana 0 seguido de inyecciones de refuerzo de MVA.5T4 en la semana 4, Chadox1.5t4 en la semana 12 y MVA.5T4 en la semana 16.
Las infusiones de nivolumab se administrarán en la semana 4, 8 y 12.
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ChAdOx1.5T4 se administrará por vía intramuscular en una extremidad (p.
muslo) a una dosis de 2,5 x10^10 partículas de virus seguido de MVA.5T4 administrado por la misma vía a la dosis de 2x10^8 unidades formadoras de placa
Nivolumab debe administrarse como una dosis fija de 480 mg durante aproximadamente 60 minutos a través de una infusión IV.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad: incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 12 meses
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento según lo evaluado por CTCAE V4.0. Nota: Todos los participantes tuvieron uno o más eventos adversos durante el período que fueron monitoreados. |
Desde el inicio hasta los 12 meses
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Eficacia: mida la tasa de respuesta compuesta definida como una de las siguientes opciones: 1) Cambio en el ADN del tumor circulante 2) Cambio en el PSA en suero
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 12 meses
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Evalúe la eficacia evaluando el número de participantes con 50% o más cambios en la concentración de ADNmt o PSA en la sangre desde el inicio hasta los 12 meses después del tratamiento. El cambio en el PSA en suero se analizó para este resultado como uno de los dos métodos alternativos planificados. Como se describe en la descripción general del ensayo, no se realizó un análisis de ADNmt debido al cierre de la prueba prematuramente debido a CoVID -19, cuando la pandemia había terminado, la facilidad para realizar la opción de análisis de ADNmt ya no estaba disponible. Debido a que no se realizó un análisis de laboratorio, no hay datos para informar. |
Desde el inicio hasta los 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar las respuestas inmunes al antígeno de la vacuna en la periferia
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 12 meses
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Número de participantes con respuestas periféricas específicas de células T 5T4 secundarias al tratamiento
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Desde el inicio hasta los 12 meses
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Evaluar subconjuntos de células inmunes en la próstata secundaria al tratamiento (para la cohorte quirúrgica)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la prostatectomía radical, un promedio esperado de 6 semanas
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Número de participantes con infiltración intraprostática de células T CD3+ CD8+ secundarias al tratamiento
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Desde el inicio hasta la prostatectomía radical, un promedio esperado de 6 semanas
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Evaluar la supervivencia libre de progresión después del tratamiento del estudio (para una cohorte de cáncer metastásico avanzado)
Periodo de tiempo: 6-12 meses
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Evaluación del número de participantes que experimentan supervivencia libre de progresión a los 6 y 12 meses después del tratamiento
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6-12 meses
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Evaluar la supervivencia general después del tratamiento del estudio (para una cohorte de cáncer metastásico avanzado)
Periodo de tiempo: 6-12 meses
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Evaluación del número de participantes que experimentan supervivencia general a los 6 y 12 meses después del tratamiento
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6-12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Adrian VS Hill, University of Oxford
- Director de estudio: Freddie Hamdy, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigador principal: Andrew Protheroe, Nuffield Department of Surgical Sciences, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
- Investigador principal: Peter Hoskin, Department of Oncology, The Christie NHS Foundation Trust
- Silla de estudio: Mark Tuthill, Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Neoplasias Genitales Masculinas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades Genitales Masculinas
- Enfermedades prostáticas
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Neoplasias prostáticas
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Nivolumab
Otros números de identificación del estudio
- ADVANCE (Otro número de subvención/financiamiento: European Commission)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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