Vaiheen 0/II tutkimus ribosiklibistä (LEE011) yhdessä everolimuusin kanssa leikkausta edeltävillä toistuvilla korkea-asteen glioomapotilailla, joille on suunniteltu resektio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti diagnosoidun WHO:n asteen III tai IV gliooman aikaisempi resektio. A. Glioomapotilaat, jotka ovat edenneet standardihoidolla (Stupp-hoito), joka sisälsi maksimaalisen kirurgisen resektion, temotsolomidi ja fraktioitu sädehoito.
2. Uusiutuminen on vahvistettava diagnostisella biopsialla paikallisella patologian tarkastelulla tai varjoaineella tehdyllä magneettikuvauksella.
3. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus ennen leikkausta, joka määritellään vähintään yhdeksi kontrastia lisääväksi leesioksi ja kahdella kohtisuoralla, vähintään 1 cm:n mittaisella mittauksella RANO-kriteerien mukaisesti.
4. Gliooman osalta arkistokudoksen on osoitettava: (a) RB-positiivisuus (≥ 20 %) immunohistokemian perusteella TAI ei RB-mutaatioita seuraavan sukupolven sekvensoinnissa (NGS), (b) CDKN2A/B/C TAI CDK4/6 tai CCND1 kromosomihäviö /2-amplifikaatio ryhmä-CGH:lla, (c) mTOR+: PTEN-häviö TAI PIK3C2B- tai AKT3-amplifikaatio aCGH-OR-mutaatioissa PIK3CA:lle tai PIK3R1:lle tai mTOR- tai PTEN-mutaatioille käyttämällä rhAMP-analyysiä tai pS6-positiivisuutta immunohistokemiassa (≥10 % pS6:lle). Jos mutaatioita mTOR/PI3K-reittien sisällä ei voida havaita tarkasti huonon kudoslaadun vuoksi, rekisteröintikriteerit määritetään käyttämällä RB- ja pS6-positiivisuutta.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤2 (Liite 1)
6. Potilaat ≥ 18-vuotiaat
7. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. (henkilökohtaisesti tai laillisesti valtuutetun edustajan toimesta, jos sellainen on).

8. Potilas on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan antamalla kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (henkilökohtaisesti tai laillisesti valtuutettu edustaja, jos mahdollista).

   (Kirjallinen tietoinen suostumus protokollaa varten on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä. Jos suostumusta ei voida ilmaista kirjallisesti, se on dokumentoitava virallisesti ja todistettava, mieluiten riippumattoman luotettavan todistajan välityksellä.)

9. Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.
10. Vahvistettu negatiivinen seerumin raskaustesti (β-hCG) ennen tutkimushoidon aloittamista tai potilaalle on tehty kohdunpoisto.

11. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan (paikallisen laboratorion soveltuvuuden arvioimana):

    Seuraavat laboratoriokriteerit ovat täyttyneet:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (suositus)
    • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
    • Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
    • INR ≤1,5 ​​(ellei potilas saa antikoagulantteja ja INR on kyseisen antikoagulantin aiotun käytön terapeuttisella alueella 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
    • Seerumin kreatiniini < 1,5 mg/dl
    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x ULN.
    • Seerumin kokonaisbilirubiini < ULN tai < 3,0 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.
    • Seerumin kolesteroli < 300 mg/dl tai < 7,75 mmol/L JA triklyseridit < 2,5 x ULN (HUOM: jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta sopivan lipidejä alentavan lääkityksen aloittamisen jälkeen.)
12. QTcF-väli seulonnassa < 450 ms [käyttämällä Friderician korjausta (kaava = QT/(RR)0,33)]
13. Leposyke 50-90 bpm (voidaan toistaa jopa 2x)
14. On kyettävä nielemään ribosiclib- ja everolimuusikapseleita/tabletteja

Poissulkemiskriteerit:

Kelpoiset potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. Arkistokudosta ei ole saatavilla tutkimuskäyttöön tai niitä ei ole saatavilla riittävästi kelpoisuuden vahvistamiseksi.
2. Arkistokasvain ei ole Rb-positiivinen eikä mTOR-positiivinen
3. Potilas ei ole saanut aikaisempaa sädehoitoa
4. Samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan mielestä estävät turvallisen kirurgisen hoidon
5. Aktiivinen infektio tai kuume > 38,5°C
6. Aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon vakava infektio, maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja aktiivinen ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva HBV-DNA ja/tai positiivinen HbsAg, kvantifioitavissa oleva HCV-RNA)
7. Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja DLCO 50 % tai vähemmän normaalista ja O2-saturaatio 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa)
8. Aktiivinen, verenvuotoa aiheuttava diateesi
9. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin ribosiclib- tai mTOR-estäjien (sirolimuusi tai everolimuusi) apuaineille, mukaan lukien maapähkinä, soija ja laktoosi
10. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä yliherkkyys everolimuusille tai muille rapamysiinijohdannaisille.
11. Aikaisempi hoito ribosiclibillä tai millä tahansa CDK4/6-estäjillä (esim. palbociclib, abemaciclib) tai everolimuusin kanssa
12. Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö tai muut toksisuudet, joita ei pidetä turvallisuusriski potilaalle tutkijan harkinnan mukaan) ja/tai joiden luuytimestä ≥ 25 % (Ellis, 1961) on säteilytetty
13. Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää
14. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
15. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (seropositiivisuus; testaus ei pakollinen)
16. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä everolimuusihoidon aloittamisesta ja tutkimuksen aikana. Potilaan tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa. Esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG-, keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet
17. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.)
18. Hallitsematon diabetes mellitus, jonka HbA1c on >8 %, huolimatta riittävästä hoidosta sairaushistorian osoittamalla tavalla. Potilaat, joiden tiedetään kärsineen paastoglukoosin tai diabetes mellituksen (DM) aiemmasta heikkenemisestä, voidaan ottaa mukaan, mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja niitä on säädettävä tarvittaessa.

19. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiohäiriöt, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
    • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos).
    • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja jota ei voida keskeyttää (5 puoliintumisajan sisällä tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä
    • Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa seulonnassa (QTcF Friderician korjauksella)
    • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg seulonnassa (voidaan toistaa enintään 2 kertaa).

20. Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (lisätietoja on liitteessä 2):

    • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät, granaattiomenat tai granaattiomenamehu ja Sevillan appelsiinit
    • Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
    • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät, jotka tunnetaan vahvoina CYP3A4:n estäjinä tai indusoijina, tai sellaiset, joilla on tunnettu QT-ajan pidentymisen riski. (Ei sisällä Ca-, Mg-, D-vitamiini- tai KCl-lisäaineita)
    • Tunnetut voimakkaat P-gp:n estäjät tai indusoijat
21. Potilaat, jotka käyttävät ACE:n estäjiä
22. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu
23. Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan kumpi on pidempi
24. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena)
25. Potilas ei ole toipunut kaikista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin NCI-CTCAE-versioon 4.03, luokka ≤2 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö ja kuukautiset voivat osallistua tutkimukseen)
26. Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C
27. Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta
28. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.]

29. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät halua käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani
    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti <1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta. amenorrea, jolla on sopiva kliininen profiili (esim. ikään sopivat vasomotoriset oireet) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
30. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka eivät halua käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 21 päivään hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.