Uno studio di fase 0/II su ribociclib (LEE011) in combinazione con everolimus in pazienti con glioma ad alto grado ricorrente preoperatorio in attesa di resezione

Criterio di inclusione:

1. Precedente resezione di glioma di grado III o IV diagnosticato istologicamente dall'OMS. A. Pazienti con glioma che sono progrediti durante o dopo la terapia standard (regime Stupp), che includeva resezione chirurgica massimale, temozolomide e radioterapia frazionata.
2. La recidiva deve essere confermata dalla biopsia diagnostica con revisione della patologia locale o RM con mezzo di contrasto.
3. I soggetti devono avere una malattia misurabile prima dell'intervento, definita come almeno 1 lesione con mezzo di contrasto, con 2 misurazioni perpendicolari di almeno 1 cm, secondo i criteri RANO.
4. Per i gliomi, il tessuto d'archivio deve dimostrare: (a) positività RB (≥20%) all'immunoistochimica O nessuna mutazione RB al sequenziamento di nuova generazione (NGS), (b) perdita cromosomica di CDKN2A/B/C O CDK4/6 o CCND1 /2 amplificazione su array CGH, (c) mTOR+: perdita di PTEN O amplificazione PIK3C2B o AKT3 su aCGH O mutazioni per PIK3CA o PIK3R1, o mutazioni mTOR o PTEN mediante analisi rhAMP o positività pS6 su immunoistochimica (≥10% per pS6). Se le mutazioni all'interno delle vie mTOR/PI3K non possono essere rilevate con precisione a causa della scarsa qualità del tessuto, i criteri di arruolamento saranno determinati utilizzando la positività RB e pS6.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2 (Appendice 1)
6. Pazienti di età ≥ 18 anni
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (personalmente o dal rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

8. Il paziente ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso informato scritto. (personalmente o dal rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

   (Il consenso informato scritto per il protocollo deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato, idealmente tramite un testimone di fiducia indipendente.)

9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
10. Test di gravidanza su siero negativo confermato (β-hCG) prima di iniziare il trattamento in studio o la paziente ha subito un'isterectomia.

11. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio (valutati dal laboratorio locale per l'idoneità):

    Sono stati soddisfatti i seguenti criteri di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (consigliata)
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L
    • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro limiti normali per l'istituto o corretti entro limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio.
    • INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia assumendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
    • Creatinina sierica < 1,5 mg/dL
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 50 mL/min.
    • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x ULN.
    • Bilirubina totale sierica <ULN, o < 3,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
    • Colesterolo sierico < 300 mg/dL o < 7,75 mmol/L E trigliceridi < 2,5 x ULN (NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante).
12. Intervallo QTcF allo screening < 450 msec [usando la correzione di Fridericia (formula = QT/(RR)0.33)]
13. Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm (può essere ripetuta fino a 2 volte)
14. Deve essere in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib ed everolimus

Criteri di esclusione:

I pazienti idonei non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Il tessuto d'archivio non è disponibile per scopi di ricerca o non è disponibile una quantità sufficiente per confermare l'idoneità.
2. Il tumore d'archivio non è uno stato Rb-positivo e uno stato mTOR-positivo
3. Il paziente non ha ricevuto una precedente radioterapia
4. Condizione/i di comorbilità che, secondo il parere dello sperimentatore, impediscono un trattamento chirurgico sicuro
5. Infezione attiva o febbre > 38,5°C
6. Infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica (es. HBV-DNA quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA quantificabile)
7. Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e saturazione O2 88% o meno a riposo in aria ambiente)
8. Diatesi attiva, sanguinante
9. Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o inibitori di mTOR (sirolimus o everolimus), inclusi arachidi, soia e lattosio
10. Pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa all'everolimus o ad altri derivati ​​della rapamicina.
11. Terapia precedente con ribociclib o qualsiasi inibitore CDK4/6 (ad es. palbociclib, abemaciclib) o con everolimus
12. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore) e/o in cui è stato irradiato ≥25% del midollo osseo (Ellis, 1961)
13. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo
14. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
15. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (sieropositività; test non obbligatorio)
16. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
17. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)
18. Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata come indicato dall'anamnesi. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di ridotta glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario

19. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

    • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina pectoris instabile, innesto di bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado).
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
    • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
    • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg allo screening (può essere ripetuta fino a 2 volte).

20. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere l'Appendice 2 per i dettagli):

    • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola, melograni o succo di melograno e arance di Siviglia
    • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
    • Preparazioni erboristiche/medicinali, integratori alimentari noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4 o quelli con un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT. (Non include integratori di Ca, Mg, Vit D o KCl)
    • Forti inibitori o induttori noti della P-gp
21. Pazienti che assumono ACE-inibitori
22. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
23. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
24. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
25. La paziente non si è ripresa da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo NCI-CTCAE versione 4.03 Grado ≤2 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia e amenorrea possono entrare nello studio)
26. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C
27. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
28. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo.]

29. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, non disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio
    • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di gravidanza naturale (spontanea) amenorrea con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
30. I maschi sessualmente attivi non sono disposti a usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di droghe e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.