Een fase 0/II-studie van ribociclib (LEE011) in combinatie met everolimus bij preoperatieve recidiverende hooggradige glioompatiënten die zijn ingepland voor resectie

Inclusiecriteria:

1. Eerdere resectie van histologisch gediagnosticeerd WHO-glioom graad III of IV. A. Patiënten met glioom bij wie progressie is opgetreden op of na standaardtherapie (Stupp-regime), waaronder maximale chirurgische resectie, temozolomide en gefractioneerde radiotherapie.
2. Recidief moet worden bevestigd door diagnostische biopsie met lokale pathologiebeoordeling of contrastversterkte MRI.
3. Proefpersonen moeten preoperatief een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 contrastverhogende laesie, met 2 loodrechte metingen van ten minste 1 cm, volgens de RANO-criteria.
4. Voor gliomen moet archiefweefsel aantonen: (a) RB-positiviteit (≥20%) op immunohistochemie OF geen RB-mutaties op next-generation sequencing (NGS), (b) chromosomaal verlies van CDKN2A/B/C OF CDK4/6 of CCND1 /2 amplificatie op array CGH, (c) mTOR+: PTEN-verlies OF PIK3C2B- of AKT3-amplificatie op aCGH OF-mutaties voor PIK3CA of PIK3R1, of mTOR- of PTEN-mutaties met behulp van rhAMP-analyse of pS6-positiviteit op immunohistochemie (≥10% voor pS6). Als mutaties binnen de mTOR/PI3K-routes niet nauwkeurig kunnen worden gedetecteerd vanwege slechte weefselkwaliteit, zullen de inschrijvingscriteria worden bepaald met behulp van RB- en pS6-positiviteit.
5. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (bijlage 1)
6. Patiënten ≥ 18 jaar
7. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. (persoonlijk of door de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger, indien van toepassing).

8. Patiënt heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. (persoonlijk of door de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger, indien van toepassing).

   (Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures. Als toestemming niet schriftelijk kan worden uitgedrukt, moet deze formeel worden gedocumenteerd en bijgewoond, idealiter via een onafhankelijke vertrouwenspersoon.)

9. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
10. Bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) vóór aanvang van de studiebehandeling of patiënt heeft een hysterectomie ondergaan.

11. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het lokale laboratorium voor geschiktheid):

    Aan de volgende laboratoriumcriteria is voldaan:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (aanbevolen)
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie.
    • INR ≤1,5 ​​(tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt)
    • Serumcreatinine < 1,5 mg/dL
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
    • Serum totaal bilirubine <ULN, of < 3,0 x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.
    • Serumcholesterol < 300 mg/dL of < 7,75 mmol/L EN triglyceriden < 2,5 x ULN (OPMERKING: als één of beide van deze drempelwaarden worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van geschikte lipidenverlagende medicatie.)
12. QTcF-interval bij screening < 450 msec [met behulp van Fridericia's correctie (formule = QT/(RR)0,33)]
13. Hartslag in rust 50-90 slagen per minuut (kan tot 2x worden herhaald)
14. Moet ribociclib en everolimus capsules/tabletten kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen, mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Er is geen archiefmateriaal beschikbaar voor onderzoek of er is niet voldoende beschikbaar om te bevestigen dat het in aanmerking komt.
2. Archieftumor is geen Rb-positieve status en mTOR-positieve status
3. Patiënt heeft niet eerder radiotherapie gekregen
4. Comorbide aandoening(en) die naar het oordeel van de onderzoeker een veilige chirurgische behandeling in de weg staan
5. Actieve infectie of koorts > 38,5°C
6. Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar HBV-DNA en/of positief HbsAg, kwantificeerbaar HCV-RNA)
7. Bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht)
8. Actieve, bloedende diathese
9. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib of mTOR-remmers (sirolimus of everolimus), waaronder pinda's, soja en lactose
10. Patiënten met een klinisch significante overgevoeligheid voor everolimus of voor andere rapamycinederivaten.
11. Eerdere behandeling met ribociclib of een CDK4/6-remmer (bijv. palbociclib, abemaciclib), of met everolimus
12. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn onder meer alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker) en/of bij wie ≥25% van het beenmerg (Ellis, 1961) was bestraald
13. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker
14. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
15. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (seropositiviteit; testen niet verplicht)
16. Patiënten die binnen 1 week na de start van everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, waterpokken- en TY21a-tyfusvaccins.
17. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)
18. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie zoals blijkt uit de medische voorgeschiedenis. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast

19. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok).
    • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
    • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
    • Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg bij screening (mag tot 2x herhaald worden).

20. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en mag niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie Bijlage 2 voor details):

    • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, stervruchten, granaatappels of granaatappelsap en Sevilla-sinaasappelen
    • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
    • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen die bekend staan ​​als sterke remmers of inductoren van CYP3A4 of die met een bekend risico op QT-verlenging. (Exclusief Ca-, Mg-, Vit D- of KCl-supplementen)
    • Bekende sterke remmers of inductoren van P-gp
21. Patiënten die ACE-remmers gebruiken
22. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
23. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is
24. Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
25. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad ≤2 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia en amenorroe mogen deelnemen aan het onderzoek)
26. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C
27. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
28. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.]

29. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) met de juiste post-vasectomie documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • In geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan
    • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. amenorroe met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
30. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze drugs gebruiken en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling, mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.