A ribociklib (LEE011) Everolimusszal kombinált 0/II. fázisú vizsgálata preoperatív, visszatérő, magas fokú gliomás betegeknél, akiket reszekcióra terveztek

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag diagnosztizált WHO III. vagy IV. fokozatú glióma korábbi reszekciója. A. Gliomás betegek, akiknél előrehaladott a standard (Stupp-séma) terápia vagy azt követően, amely magában foglalta a maximális sebészeti reszekciót, a temozolomidot és a frakcionált sugárkezelést.
2. A kiújulást diagnosztikus biopsziával, helyi patológiai áttekintéssel vagy kontrasztanyagos MRI-vel kell megerősíteni.
3. Az alanyoknak a műtét előtt mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább 1 kontrasztfokozó lézióként definiálva, 2, legalább 1 cm-es merőleges méréssel, a RANO kritériumok szerint.
4. A gliómák esetében az archív szövetnek a következőket kell igazolnia: (a) RB pozitivitás (≥20%) immunhisztokémián VAGY nincs RB mutáció a következő generációs szekvenáláson (NGS), (b) CDKN2A/B/C VAGY CDK4/6 vagy CCND1 kromoszómális elvesztése /2 amplifikáció tömb CGH-n, (c) mTOR+: PTEN veszteség VAGY PIK3C2B vagy AKT3 amplifikáció aCGH VAGY mutációkon PIK3CA vagy PIK3R1 esetén, vagy mTOR vagy PTEN mutációk rhAMP analízissel vagy pS6 pozitivitás immunhisztokémián (≥10% pS6 esetén). Ha az mTOR/PI3K útvonalon belüli mutációkat nem lehet pontosan kimutatni a rossz szövetminőség miatt, a besorolási kritériumokat RB és pS6 pozitivitás alapján határozzák meg.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤2 (1. függelék)
6. ≥ 18 évesnél idősebb betegek
7. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. (személyesen vagy adott esetben a törvényes képviselő által).

8. A páciens önként vállalta a részvételt, írásos beleegyezésével (személyesen vagy adott esetben a törvényes képviselő által).

   (Bármilyen szűrési eljárás előtt írásbeli, tájékozott hozzájárulást kell kérni a protokollhoz. Ha a beleegyezés írásban nem adható ki, akkor azt formálisan dokumentálni kell és tanúskodni kell, ideális esetben független, megbízható tanú útján.)

9. A tervezett vizitek, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb eljárások betartására való hajlandóság és képesség.
10. Megerősített negatív szérum terhességi teszt (β-hCG) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy a beteg méheltávolításon esett át.

11. A páciens megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amint azt a következő laboratóriumi értékek határozzák meg (a helyi laboratórium által az alkalmasság megállapítása szerint):

    A következő laboratóriumi kritériumok teljesültek:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (ajánlott)
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
    • Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belüli kiegészítéssel korrigálva a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
    • INR ≤1,5 ​​(kivéve, ha a beteg véralvadásgátlót kap, és az INR a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
    • Szérum kreatinin < 1,5 mg/dl
    • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 50 ml/perc.
    • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5-szerese a normálérték felső határának.
    • Szérum összbilirubin < ULN, vagy < 3,0 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél.
    • A szérum koleszterinszintje < 300 mg/dl vagy < 7,75 mmol/L ÉS a trigliceridek < 2,5 x ULN (MEGJEGYZÉS: ezen küszöbértékek egyike vagy mindkettő túllépése esetén a beteg csak megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vonható be.)
12. QTcF intervallum szűréskor < 450 msec [Fridericia-korrekciót használva (képlet = QT/(RR)0,33)]
13. Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm (legfeljebb 2x megismételhető)
14. Lenyelnie kell a ribociklibet és az everolimusz kapszulákat/tablettákat

Kizárási kritériumok:

A jogosult betegek nem felelhetnek meg az alábbi kritériumok egyikének sem:

1. Az archív szövet nem áll rendelkezésre kutatási célra, vagy nem áll rendelkezésre elegendő mennyiség a jogosultság megerősítéséhez.
2. Az archív tumor nem Rb-pozitív és nem mTOR-pozitív
3. A beteg korábban nem kapott sugárkezelést
4. Olyan társbetegség(ek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint megakadályozzák a biztonságos műtéti kezelést
5. Aktív fertőzés vagy láz > 38,5°C
6. Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, májbetegség, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség, valamint aktív és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető HBV-DNS és/vagy pozitív HbsAg, számszerűsíthető HCV-RNS)
7. Ismert, súlyosan károsodott tüdőfunkció (spirometria és DLCO a normál érték 50%-a vagy kevesebb, és az O2-telítettség 88%-a vagy kevesebb nyugalmi állapotban szobalevegőn)
8. Aktív, vérző diatézis
9. A ribociklib vagy mTOR-gátlók (szirolimusz vagy everolimusz) bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek, beleértve a földimogyorót, a szóját és a laktózt
10. Az everolimusszal vagy más rapamicin-származékokkal szemben klinikailag jelentős túlérzékenységben szenvedő betegek.
11. Korábbi ribociklib- vagy CDK4/6-gátló terápia (pl. palbociclib, abemaciclib), vagy everolimusszal
12. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivételek közé tartozik az alopecia vagy más, nem fertőző toxicitás). biztonsági kockázat a páciensre a vizsgáló belátása szerint) és/vagy akiknél a csontvelő ≥25%-át besugározták (Ellis, 1961).
13. A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.
14. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
15. A beteg anamnézisében HIV-fertőzés szerepel (szeropozitivitás; a vizsgálat nem kötelező)
16. Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak az everolimusz-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt. A betegnek kerülnie kell a szoros érintkezést másokkal is, akik élő attenuált vakcinát kaptak. Az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák
17. A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.)
18. Kontrollálatlan diabetes mellitus a HbA1c >8%-a szerint a kórtörténet szerint megfelelő kezelés ellenére. Olyan betegek is bevonhatók, akiknek az anamnézisében károsodott éhgyomri glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat során szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.

19. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

    • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil angina pectorist, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó pericarditis anamnézisében.
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    • Dokumentált kardiomiopátia
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadik fokú AV-blokk).
    • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
    • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
    • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
    • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során (QTcF, Fridericia korrekciójával)
    • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm a szűréskor (legfeljebb 2x megismételhető).

20. A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni (a részletekért lásd a 2. függeléket):

    • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt, a gránátalmát vagy a gránátalma levét és a sevillai narancsot
    • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
    • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, illetve olyanok, amelyeknél ismert a QT-megnyúlás kockázata. (Nem tartalmazza a Ca-, Mg-, D-vitamin- vagy KCl-kiegészítőket)
    • A P-gp ismert erős inhibitorai vagy induktorai
21. ACE-gátlót szedő betegek
22. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett
23. Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
24. A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek)
25. A beteg nem gyógyult fel minden, az NCI-CTCAE 4.03-as verziójú, ≤2-es fokozatú korábbi rákellenes terápiával kapcsolatos toxicitásból (Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopecia és amenorrhoea esetén a vizsgálatba beléphetnek)
26. B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg
27. A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni
28. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.]

29. Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, és nem hajlandó rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) a megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban. A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektómizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie
    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása vagy méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás
    • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
    • Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt. A nők posztmenopauzásnak minősülnek, és nem fogamzóképesnek minősülnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) kezelésben részesültek. megfelelő klinikai profilú amenorrhoea (pl. életkorának megfelelő vazomotoros tünetek anamnézisében), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
30. Szexuálisan aktív férfiak, akik nem hajlandók óvszert használni a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 21 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.