Et fase 0/II-studie af Ribociclib (LEE011) i kombination med Everolimus hos præoperative recidiverende højgradigt gliompatienter, der er planlagt til resektion

Inklusionskriterier:

1. Forudgående resektion af histologisk diagnosticeret WHO Grade III eller IV gliom. A. Gliompatienter, som er gået videre med eller efter standardbehandling (Stupp-regimen), som omfattede maksimal kirurgisk resektion, temozolomid og fraktioneret strålebehandling.
2. Recidiv skal bekræftes ved diagnostisk biopsi med lokal patologigennemgang eller kontrastforstærket MR.
3. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom præoperativt, defineret som mindst 1 kontrastforstærkende læsion, med 2 vinkelrette mål på mindst 1 cm i henhold til RANO-kriterier.
4. For gliomer skal arkivvæv demonstrere: (a) RB-positivitet (≥20%) på immunhistokemi ELLER ingen RB-mutationer på næste generations sekventering (NGS), (b) Kromosomalt tab af CDKN2A/B/C ELLER CDK4/6 eller CCND1 /2-amplifikation på array CGH, (c) mTOR+: PTEN-tab ELLER PIK3C2B- eller AKT3-amplifikation på aCGH OR-mutationer for PIK3CA eller PIK3R1, eller mTOR- eller PTEN-mutationer ved hjælp af rhAMP-analyse eller pS6-positivitet på immunhistokemi (≥10% for pS6). Hvis mutationer inden for mTOR/PI3K-vejene ikke kan detekteres nøjagtigt på grund af dårlig vævskvalitet, vil tilmeldingskriterierne blive bestemt ved hjælp af RB- og pS6-positivitet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2 (bilag 1)
6. Patienter ≥ 18 år
7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).

8. Patienten har frivilligt sagt ja til at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.(personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).

   (Skriftligt informeret samtykke til protokollen skal indhentes før eventuelle screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan udtrykkes skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt set via et uafhængigt betroet vidne.)

9. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.
10. Bekræftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før start af undersøgelsesbehandling eller patienten har fået foretaget en hysterektomi.

11. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (som vurderet af det lokale laboratorium for egnethed):

    Følgende laboratoriekriterier er opfyldt:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (anbefalet)
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • Blodplader ≥ 100 x 109/L
    • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.
    • INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
    • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
    • Serum total bilirubin <ULN, eller < 3,0 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
    • Serumkolesterol < 300 mg/dL eller < 7,75 mmol/L OG triclycerider < 2,5 x ULN (BEMÆRK: i tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin).
12. QTcF-interval ved screening < 450 msek [ved hjælp af Fridericias korrektion (formel = QT/(RR)0,33)]
13. Hvilepuls 50-90 bpm (kan gentages op til 2x)
14. Skal kunne sluge ribociclib og everolimus kapsler/tabletter

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Arkivvæv er ikke tilgængeligt til forskningsbrug, eller der er ikke en tilstrækkelig mængde tilgængelig til at bekræfte berettigelse.
2. Arkivtumor er ikke Rb-positiv status og mTOR-positiv status
3. Patienten har ikke tidligere modtaget strålebehandling
4. Komorbide tilstand(er), der efter investigatorens vurdering forhindrer sikker kirurgisk behandling
5. Aktiv infektion eller feber > 38,5°C
6. Aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart HBV-DNA og/eller positivt HbsAg, kvantificerbart HCV-RNA)
7. Kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og DLCO 50 % eller mindre af normal og O2-mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft)
8. Aktiv, blødende diatese
9. Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib eller mTOR-hæmmere (sirolimus eller everolimus), inklusive jordnødder, soja og laktose
10. Patienter med en klinisk signifikant overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamycinderivater.
11. Tidligere behandling med ribociclib eller en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer (f. palbociclib, abemaciclib) eller med everolimus
12. Patient, som har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (undtagelser omfatter alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigator's skøn) og/eller hos hvem ≥25 % af knoglemarven (Ellis, 1961) blev bestrålet
13. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft
14. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller gastrointestinal sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne betydeligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
15. Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (seropositivitet; test er ikke obligatorisk)
16. Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner
17. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.)
18. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling som angivet af sygehistorien. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov

19. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 6 måneder før screening.
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok).
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
    • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
    • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening (kan gentages op til 2x).

20. Patienten får i øjeblikket en eller flere af følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet (se bilag 2 for detaljer):

    • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt, granatæbler eller granatæblejuice og Sevilla-appelsiner
    • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
    • Naturlægemidler/medicin, kosttilskud kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller dem med kendt risiko for QT-forlængelse. (Inkluderer ikke Ca, Mg, Vit D eller KCl kosttilskud)
    • Kendte stærke inhibitorer eller inducere af P-gp
21. Patienter, der tager ACE-hæmmere
22. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
23. Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
24. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studiemedicinen eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation)
25. Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til NCI-CTCAE version 4.03 Grad ≤2 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci og amenoré får lov til at deltage i undersøgelsen)
26. Patient med en Child-Pugh-score B eller C
27. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
28. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.]

29. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, uvillige til at bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne
    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling
    • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddelinteraktion Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderssvarende anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
30. Seksuelt aktive mænd, der er uvillige til at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 21 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.