Eine Phase-0/II-Studie zu Ribociclib (LEE011) in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit präoperativem rezidivierendem hochgradigem Gliom, bei denen eine Resektion geplant ist

Einschlusskriterien:

1. Vorherige Resektion eines histologisch diagnostizierten Glioms WHO-Grad III oder IV. A. Gliompatienten, die unter oder nach einer Standardtherapie (Stupp-Regime), die eine maximale chirurgische Resektion, Temozolomid und fraktionierte Strahlentherapie umfasste, Fortschritte gemacht haben.
2. Das Rezidiv muss durch diagnostische Biopsie mit Überprüfung der lokalen Pathologie oder kontrastverstärktes MRT bestätigt werden.
3. Die Probanden müssen präoperativ eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens 1 kontrastverstärkende Läsion mit 2 senkrechten Messungen von mindestens 1 cm gemäß RANO-Kriterien.
4. Bei Gliomen muss Archivgewebe Folgendes aufweisen: (a) RB-Positivität (≥20 %) in der Immunhistochemie ODER keine RB-Mutationen in der Next-Generation-Sequenzierung (NGS), (b) Chromosomenverlust von CDKN2A/B/C ODER CDK4/6 oder CCND1 /2-Amplifikation bei Array-CGH, ​​(c) mTOR+: PTEN-Verlust ODER PIK3C2B- oder AKT3-Amplifikation bei aCGH ODER Mutationen für PIK3CA oder PIK3R1 oder mTOR- oder PTEN-Mutationen mittels rhAMP-Analyse oder pS6-Positivität bei Immunhistochemie (≥10 % für pS6). Wenn Mutationen innerhalb der mTOR/PI3K-Signalwege aufgrund schlechter Gewebequalität nicht genau nachgewiesen werden können, werden die Aufnahmekriterien anhand von RB- und pS6-Positivität bestimmt.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Anhang 1)
6. Patienten ≥ 18 Jahre
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. (persönlich oder ggf. durch den gesetzlichen Vertreter).

8. Der Patient hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat. (persönlich oder ggf. durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter).

   (Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden. Wenn die Zustimmung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formell dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise durch einen unabhängigen Vertrauenszeugen.)

9. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
10. Bestätigter negativer Schwangerschaftstest im Serum (β-hCG) vor Beginn der Studienbehandlung oder Patientin hatte eine Hysterektomie.

11. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom örtlichen Labor für die Eignung beurteilt):

    Folgende Laborkriterien wurden erfüllt:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (empfohlen)
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
    • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
    • INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung für dieses Antikoagulans)
    • Serumkreatinin < 1,5 mg/dl
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
    • Gesamtbilirubin im Serum < ULN oder < 3,0 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
    • Serumcholesterin < 300 mg/dL oder < 7,75 mmol/L UND Triglyceride < 2,5 x ULN (HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.)
12. QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms [unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (Formel = QT/(RR)0,33)]
13. Ruhepuls 50-90 bpm (kann bis zu 2x wiederholt werden)
14. Muss in der Lage sein, Ribociclib- und Everolimus-Kapseln/Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

Geeignete Patienten dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Archivgewebe steht nicht für Forschungszwecke zur Verfügung oder es ist keine ausreichende Menge verfügbar, um die Berechtigung zu bestätigen.
2. Der archivierte Tumor hat keinen Rb-positiven Status und keinen mTOR-positiven Status
3. Der Patient hat keine vorherige Strahlentherapie erhalten
4. Komorbide Erkrankung(en), die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere chirurgische Behandlung verhindern
5. Aktive Infektion oder Fieber > 38,5 °C
6. Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare HBV-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare HCV-RNA)
7. Bekannte stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft)
8. Aktive, blutende Diathese
9. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder mTOR-Inhibitoren (Sirolimus oder Everolimus), einschließlich Erdnuss, Soja und Lactose
10. Patienten mit einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycin-Derivate.
11. Vorherige Therapie mit Ribociclib oder einem beliebigen CDK4/6-Inhibitor (z. Palbociclib, Abemaciclib) oder mit Everolimus
12. Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie von ≤4 Wochen oder eine begrenzte Feldbestrahlung zur Palliation von ≤2 Wochen erhalten haben und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben (Ausnahmen sind Alopezie oder andere Toxizitäten, die nicht als a Sicherheitsrisiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfers) und/oder bei denen ≥25 % des Knochenmarks (Ellis, 1961) bestrahlt wurden
13. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs
14. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
15. Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte (seropositiv; Tests nicht obligatorisch)
16. Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
17. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)
18. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 %, trotz adäquater Therapie gemäß Anamnese. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden

19. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades).
    • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
    • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
    • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening (kann bis zu 2x wiederholt werden).

20. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Anhang 2):

    • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrüchte, Granatäpfel oder Granatapfelsaft und Sevilla-Orangen
    • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
    • Pflanzliche Präparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, oder solche mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung. (Enthält keine Ca-, Mg-, Vit D- oder KCl-Ergänzungen)
    • Bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von P-gp
21. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen
22. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
23. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
24. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
25. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gegen NCI-CTCAE Version 4.03 Grad ≤2 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie und Amenorrhoe jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen)
26. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C
27. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen
28. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.]

29. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Dosierung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
    • Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption
    • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein
    • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit entsprechendem klinischem Profil (z. altersentsprechende Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
30. Sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während der Einnahme des Arzneimittels und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.