Um estudo de fase 0/II de ribociclibe (LEE011) em combinação com everolimo em pacientes pré-operatórios com glioma recorrente de alto grau agendados para ressecção

Critério de inclusão:

1. Ressecção prévia de glioma OMS Grau III ou IV diagnosticado histologicamente. A. Pacientes com glioma que progrediram com ou seguindo a terapia padrão (regime de Stupp), que incluiu ressecção cirúrgica máxima, temozolomida e radioterapia fracionada.
2. A recorrência deve ser confirmada por biópsia diagnóstica com revisão da patologia local ou ressonância magnética com contraste.
3. Os indivíduos devem ter doença mensurável no pré-operatório, definida como pelo menos 1 lesão realçada por contraste, com 2 medições perpendiculares de pelo menos 1 cm, de acordo com os critérios RANO.
4. Para gliomas, o tecido de arquivo deve demonstrar: (a) positividade RB (≥20%) na imunohistoquímica OU nenhuma mutação RB no sequenciamento de próxima geração (NGS), (b) perda cromossômica de CDKN2A/B/C OU CDK4/6 ou CCND1 /2 amplificação no array CGH, (c) mTOR+: perda de PTEN OU amplificação de PIK3C2B ou AKT3 em aCGH OU mutações para PIK3CA ou PIK3R1, ou mutações mTOR ou PTEN usando análise de rhAMP ou positividade de pS6 na imuno-histoquímica (≥10% para pS6). Se as mutações nas vias mTOR/PI3K não puderem ser detectadas com precisão devido à má qualidade do tecido, os critérios de inclusão serão determinados usando RB e positividade pS6.
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Apêndice 1)
6. Pacientes ≥ 18 anos de idade
7. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (pessoalmente ou por representante legalmente autorizado, se for o caso).

8. O paciente concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito. (pessoalmente ou pelo representante legalmente habilitado, se for o caso).

   (O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, ele deve ser formalmente documentado e testemunhado, de preferência por meio de uma testemunha de confiança independente.)

9. Disposição e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
10. Teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) antes de iniciar o tratamento do estudo ou paciente teve uma histerectomia.

11. O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (conforme avaliado pelo laboratório local para elegibilidade):

    Os seguintes critérios laboratoriais foram atendidos:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (recomendado)
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo.
    • INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo)
    • Creatinina sérica < 1,5 mg/dL
    • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min.
    • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN.
    • Bilirrubina total sérica <ULN ou <3,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
    • Colesterol sérico < 300 mg/dL ou < 7,75 mmol/L E triglicerídeos < 2,5 x LSN (OBSERVAÇÃO: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada).
12. Intervalo QTcF na triagem < 450 ms [usando a correção de Fridericia (fórmula = QT/(RR)0,33)]
13. Frequência cardíaca em repouso 50-90 bpm (pode ser repetido até 2x)
14. Deve ser capaz de engolir cápsulas/comprimidos de ribociclibe e everolimus

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. O tecido de arquivo não está disponível para uso em pesquisa ou não há quantidade suficiente disponível para confirmar a elegibilidade.
2. Tumor de arquivo não é status Rb-positivo e status mTOR-positivo
3. Paciente não recebeu radioterapia prévia
4. Condição(ões) comórbida(s) que, na opinião do investigador, impedem o tratamento cirúrgico seguro
5. Infecção ativa ou febre > 38,5°C
6. Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável)
7. Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
8. Diátese ativa e hemorrágica
9. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou inibidores de mTOR (sirolimus ou everolimus), incluindo amendoim, soja e lactose
10. Doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao everolimo ou a outros derivados da rapamicina.
11. Terapia prévia com ribociclibe ou qualquer inibidor de CDK4/6 (p. palbociclibe, abemaciclibe) ou com everolimo
12. Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia ou outras toxicidades não consideradas uma risco de segurança para o paciente a critério do investigador) e/ou em quem ≥25% da medula óssea (Ellis, 1961) foi irradiada
13. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente
14. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
15. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (soropositividade; teste não obrigatório)
16. Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a
17. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.)
18. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c > 8%, apesar da terapia adequada, conforme indicado pelo histórico médico. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário

19. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentada
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
    • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem (pode ser repetida até 2x).

20. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte o Apêndice 2 para obter detalhes):

    • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola, romã ou suco de romã e laranjas de Sevilha
    • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
    • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou aqueles com risco conhecido de prolongamento do intervalo QT. (Não inclui suplementos de Ca, Mg, Vit D ou KCl)
    • Inibidores ou indutores fortes conhecidos de P-gp
21. Pacientes em uso de inibidores da ECA
22. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
23. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
24. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte)
25. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau ≤2 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia e amenorreia podem entrar no estudo)
26. Paciente com escore Child-Pugh B ou C
27. O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
28. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.]

29. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado. Para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
    • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. amenorreia com perfil clínico adequado (p. histórico apropriado para a idade de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
30. Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 21 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.