Studie fáze 0/II ribociclibu (LEE011) v kombinaci s everolimem u pacientů s předoperačním recidivujícím gliomem vysokého stupně s plánovanou resekcí

Kritéria pro zařazení:

1. Předchozí resekce histologicky diagnostikovaného gliomu III nebo IV stupně WHO. A. Pacienti s gliomem, u kterých došlo k progresi standardní léčby (Stuppův režim), která zahrnovala maximální chirurgickou resekci, temozolomid a frakcionovanou radioterapii, nebo po ní.
2. Recidiva musí být potvrzena diagnostickou biopsií s lokálním patologickým vyšetřením nebo MRI s kontrastem.
3. Subjekty musí mít předoperačně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze zvyšující kontrast, se 2 kolmými měřeními o délce alespoň 1 cm, podle kritérií RANO.
4. U gliomů musí archivní tkáň prokázat: (a) pozitivitu RB (≥20 %) na imunohistochemii NEBO žádné RB mutace na sekvenování nové generace (NGS), (b) ztrátu chromozomů CDKN2A/B/C NEBO CDK4/6 nebo CCND1 /2 amplifikace na čipu CGH, (c) mTOR+: ztráta PTEN NEBO PIK3C2B nebo amplifikace AKT3 na aCGH OR mutací pro PIK3CA nebo PIK3R1 nebo mutace mTOR nebo PTEN pomocí analýzy rhAMP nebo pozitivita pS6 na imunohistochemii (≥10 % pro pS6). Pokud nelze přesně detekovat mutace v drahách mTOR/PI3K kvůli špatné kvalitě tkáně, kritéria pro zařazení se určí pomocí pozitivity RB a pS6.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Příloha 1)
6. Pacienti ve věku ≥ 18 let
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. (osobně nebo případně prostřednictvím zákonného zástupce).

8. Pacient dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu (osobně nebo případně zákonným zástupcem).

   (Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas s protokolem. Pokud souhlas nelze vyjádřit písemně, musí být formálně zdokumentován a doložen, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.)

9. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
10. Potvrzený negativní těhotenský test v séru (β-hCG) před zahájením studijní léčby nebo pacientka podstoupila hysterektomii.

11. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení způsobilosti místní laboratoří):

    Byla splněna následující laboratorní kritéria:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (doporučeno)
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
    • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijní medikace.
    • INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití tohoto antikoagulantu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku)
    • Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN.
    • Celkový bilirubin v séru <ULN nebo <3,0 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
    • Sérový cholesterol < 300 mg/dl nebo < 7,75 mmol/l A triglyceridy < 2,5 x ULN (POZNÁMKA: v případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky.)
12. QTcF interval při screeningu < 450 ms [s použitím Fridericiovy korekce (vzorec = QT/(RR)0,33)]
13. Klidová srdeční frekvence 50-90 tepů/min (lze opakovat až 2x)
14. Musí být schopen polykat tobolky/tablety ribociclibu a everolimu

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Archivní tkáň není k dispozici pro výzkumné použití nebo není k dispozici dostatečné množství pro potvrzení způsobilosti.
2. Archivní tumor není Rb-pozitivní stav a mTOR-pozitivní stav
3. Pacient předtím nepodstoupil radioterapii
4. Komorbidní stavy, které podle názoru zkoušejícího brání bezpečné chirurgické léčbě
5. Aktivní infekce nebo horečka > 38,5 °C
6. Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná HBV-DNA a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelná HCV-RNA)
7. Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti)
8. Aktivní, krvácející diatéza
9. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu nebo inhibitory mTOR (sirolimus nebo everolimus), včetně arašídů, sóji a laktózy
10. Pacienti s klinicky významnou hypersenzitivitou na everolimus nebo na jiné deriváty rapamycinu.
11. Předchozí léčba ribociclibem nebo jakýmkoli inhibitorem CDK4/6 (např. palbociklib, abemaciclib) nebo s everolimem
12. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii nebo jiné toxicity nepovažované za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího) a/nebo u kterého bylo ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně (Ellis, 1961)
13. Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku
14. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
15. Pacient má v anamnéze HIV infekci (séropozitivita; vyšetření není povinné)
16. Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání everolimu a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
17. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)
18. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě, jak naznačuje anamnéza. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny

19. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blok 3. stupně).
    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
    • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu (lze opakovat až 2x).

20. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie (podrobnosti viz Příloha 2):

    • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummel, hvězdicového ovoce, granátových jablek nebo šťávy z granátových jablek a sevillských pomerančů
    • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
    • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy známé jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo přípravky se známým rizikem prodloužení QT intervalu. (Nezahrnuje doplňky Ca, Mg, Vit D nebo KCl)
    • Známé silné inhibitory nebo induktory P-gp
21. Pacienti užívající ACE inhibitory
22. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
23. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
24. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
25. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi NCI-CTCAE verze 4.03 stupeň ≤2 (výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie a amenorey)
26. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C
27. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
28. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.]

29. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, neochotné používat vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou povazektomickou dokumentací nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt
    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
    • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozené (spontánní). amenorea s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
30. Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku během užívání drogy a 21 dnů po ukončení léčby, by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.