Une étude de phase 0/II sur le ribociclib (LEE011) en association avec l'évérolimus chez des patients préopératoires récurrents atteints de gliome de haut grade devant subir une résection

Critère d'intégration:

1. Résection antérieure d'un gliome de grade III ou IV diagnostiqué histologiquement par l'OMS. A. Patients atteints de gliome qui ont progressé sous ou après un traitement standard (régime de Stupp), qui comprenait une résection chirurgicale maximale, du témozolomide et une radiothérapie fractionnée.
2. La récidive doit être confirmée par une biopsie diagnostique avec examen anatomopathologique local ou IRM avec injection de produit de contraste.
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable avant l'opération, définie comme au moins 1 lésion rehaussant le contraste, avec 2 mesures perpendiculaires d'au moins 1 cm, selon les critères RANO.
4. Pour les gliomes, les tissus d'archives doivent démontrer : (a) une positivité RB (≥ 20 %) sur l'immunohistochimie OU aucune mutation RB sur le séquençage de nouvelle génération (NGS), (b) une perte chromosomique de CDKN2A/B/C OU CDK4/6 ou CCND1 /2 amplification sur array CGH, (c) mTOR+ : perte de PTEN OU amplification de PIK3C2B ou AKT3 sur aCGH OR mutations pour PIK3CA ou PIK3R1, ou mutations mTOR ou PTEN par analyse rhAMP ou positivité pS6 sur immunohistochimie (≥10 % pour pS6). Si les mutations dans les voies mTOR/PI3K ne peuvent pas être détectées avec précision en raison de la mauvaise qualité des tissus, les critères d'inscription seront déterminés en utilisant la positivité RB et pS6.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (annexe 1)
6. Patients ≥ 18 ans
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. (personnellement ou par le représentant légal le cas échéant).

8. Le patient a volontairement accepté de participer en donnant son consentement éclairé écrit. (personnellement ou par le représentant légal, le cas échéant).

   (Un consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage. Si le consentement ne peut être exprimé par écrit, il doit être formellement documenté et attesté, idéalement par l'intermédiaire d'un témoin de confiance indépendant.)

9. Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
10. Test de grossesse sérique négatif confirmé (β-hCG) avant de commencer le traitement à l'étude ou la patiente a subi une hystérectomie.

11. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes (telles qu'évaluées par le laboratoire local pour l'éligibilité) :

    Les critères de laboratoire suivants ont été remplis :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (recommandé)
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
    • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude.
    • INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
    • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 50 mL/min.
    • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN.
    • Bilirubine sérique totale < LSN, ou < 3,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
    • Cholestérol sérique < 300 mg/dL ou < 7,75 mmol/L ET triglycérides < 2,5 x LSN (REMARQUE : si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'instauration d'un médicament hypolipidémiant approprié.)
12. Intervalle QTcF au dépistage < 450 msec [en utilisant la correction de Fridericia (formule = QT/(RR)0,33)]
13. Fréquence cardiaque au repos 50-90 bpm (peut être répété jusqu'à 2x)
14. Doit être capable d'avaler des gélules/comprimés de ribociclib et d'évérolimus

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Les tissus d'archives ne sont pas disponibles à des fins de recherche ou il n'y a pas une quantité suffisante disponible pour confirmer l'admissibilité.
2. La tumeur archivistique n'est pas en statut Rb-positif et en statut mTOR-positif
3. Le patient n'a pas reçu de radiothérapie antérieure
4. Condition(s) comorbide(s) qui, de l'avis de l'investigateur, empêchent un traitement chirurgical sûr
5. Infection active ou fièvre > 38,5°C
6. Infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie hépatique comme la cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite active et chronique (c.-à-d. ADN du VHB quantifiable et/ou HbsAg positif, ARN du VHC quantifiable)
7. Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et DLCO 50 % ou moins de la normale et saturation en O2 88 % ou moins au repos à l'air ambiant)
8. Diathèse active et hémorragique
9. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou des inhibiteurs de mTOR (sirolimus ou évérolimus), y compris l'arachide, le soja et le lactose
10. Patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l'évérolimus ou à d'autres dérivés de la rapamycine.
11. Traitement antérieur par ribociclib ou tout inhibiteur de CDK4/6 (par ex. palbociclib, abemaciclib), ou avec l'évérolimus
12. Patient ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse (Ellis, 1961) a été irradiée
13. Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué
14. Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
15. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (séropositivité ; test non obligatoire)
16. Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'évérolimus et pendant l'étude. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a
17. Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.)
18. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8 % malgré un traitement adéquat, comme indiqué par les antécédents médicaux. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire

19. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    • Cardiomyopathie documentée
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré).
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
    • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia)
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg au moment du dépistage (peut être répétée jusqu'à 2 x).

20. Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude (voir l'annexe 2 pour plus de détails) :

    • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles, les grenades ou le jus de grenade et les oranges de Séville
    • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
    • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT. (N'inclut pas les suppléments de Ca, Mg, Vit D ou KCl)
    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants connus de la P-gp
21. Patients prenant des inhibiteurs de l'ECA
22. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
23. Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue
24. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure)
25. Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs à la version 4.03 du NCI-CTCAE Grade ≤2 (Exception à ce critère : les patients présentant tout grade d'alopécie et d'aménorrhée sont autorisés à participer à l'étude)
26. Patient avec un score de Child-Pugh B ou C
27. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
28. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.]

29. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ne souhaitant pas utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat. Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique
    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude
    • Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en conjonction avec une méthode contraceptive de barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois de aménorrhée avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
30. Les hommes sexuellement actifs qui refusent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.