En fas 0/II-studie av Ribociclib (LEE011) i kombination med Everolimus hos preoperativa recidiverande höggradigt gliompatienter planerade för resektion

Inklusionskriterier:

1. Tidigare resektion av histologiskt diagnostiserat WHO Grade III eller IV gliom. A. Gliompatienter som har utvecklats på eller efter standardbehandling (Stupp-regim), som inkluderade maximal kirurgisk resektion, temozolomid och fraktionerad strålbehandling.
2. Återfall måste bekräftas genom diagnostisk biopsi med lokal patologisk granskning eller kontrastförstärkt MRT.
3. Försökspersonerna måste ha en mätbar sjukdom preoperativt, definierad som minst 1 kontrasthöjande lesion, med 2 vinkelräta mätningar på minst 1 cm, enligt RANO-kriterier.
4. För gliom måste arkivvävnad visa: (a) RB-positivitet (≥20%) på immunhistokemi ELLER inga RB-mutationer på nästa generations sekvensering (NGS), (b) Kromosomförlust av CDKN2A/B/C ELLER CDK4/6 eller CCND1 /2-amplifiering på array CGH, (c) mTOR+: PTEN-förlust ELLER PIK3C2B- eller AKT3-amplifiering på aCGH OR-mutationer för PIK3CA eller PIK3R1, eller mTOR- eller PTEN-mutationer med användning av rhAMP-analys eller pS6-positivitet på immunhistokemi (≥10 % för pS6). Om mutationer inom mTOR/PI3K-vägarna inte kan detekteras exakt på grund av dålig vävnadskvalitet kommer inskrivningskriterierna att bestämmas med hjälp av RB- och pS6-positivitet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2 (bilaga 1)
6. Patienter ≥ 18 år
7. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (personligen eller av den juridiskt auktoriserade representanten, om tillämpligt).

8. Patienten har frivilligt gått med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.(personligen eller av den juridiskt auktoriserade representanten, om tillämpligt).

   (Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer. Om samtycke inte kan uttryckas skriftligt, måste det formellt dokumenteras och bevittnas, helst via ett oberoende betrodd vittne.)

9. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
10. Bekräftat negativt serumgraviditetstest (β-hCG) innan studiebehandling påbörjades eller patienten har genomgått en hysterektomi.

11. Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion som definieras av följande laboratorievärden (som bedömts av det lokala laboratoriet för behörighet):

    Följande laboratoriekriterier har uppfyllts:

    • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (rekommenderas)
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
    • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin.
    • INR ≤1,5 ​​(såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
    • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 50 ml/min.
    • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 x ULN.
    • Totalt serumbilirubin <ULN, eller < 3,0 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
    • Serumkolesterol < 300 mg/dL eller < 7,75 mmol/L OCH triclycerider < 2,5 x ULN (OBS: om en eller båda dessa trösklar överskrids kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.)
12. QTcF-intervall vid screening < 450 ms [med Fridericias korrigering (formel = QT/(RR)0,33)]
13. Vilopuls 50-90 slag/min (kan upprepas upp till 2x)
14. Måste kunna svälja ribociclib och everolimus kapslar/tabletter

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Arkivvävnad är inte tillgänglig för forskningsanvändning eller så finns det inte en tillräcklig mängd tillgänglig för att bekräfta valbarhet.
2. Arkivtumör är inte Rb-positiv status och mTOR-positiv status
3. Patienten har inte tidigare fått strålbehandling
4. Samsjukliga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, förhindrar säker kirurgisk behandling
5. Aktiv infektion eller feber > 38,5°C
6. Aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och aktiv och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbart HBV-DNA och/eller positivt HbsAg, kvantifierbart HCV-RNA)
7. Känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och DLCO 50 % eller mindre av normal och O2-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft)
8. Aktiv, blödande diates
9. Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib eller mTOR-hämmare (sirolimus eller everolimus), inklusive jordnötter, soja och laktos
10. Patienter med en kliniskt signifikant överkänslighet mot everolimus eller mot andra rapamycinderivat.
11. Tidigare behandling med ribociclib eller någon CDK4/6-hämmare (t.ex. palbociclib, abemaciclib), eller med everolimus
12. Patient som har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande) och/eller hos vilken ≥25 % av benmärgen (Ellis, 1961) bestrålades
13. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjades, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer
14. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
15. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (seropositivitet; testning är inte obligatorisk)
16. Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av everolimus och under studien. Patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner
17. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.)
18. Okontrollerad diabetes mellitus definierad av HbA1c >8 % trots adekvat behandling enligt medicinsk historia. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetesbehandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov

19. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser, inklusive något av följande:

    • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantation, koronar angioplastik eller stent) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening.
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    • Dokumenterad kardiomyopati
    • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 % bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block).
    • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin
    • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med hjälp av Fridericias korrigering)
    • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg vid screening (kan upprepas upp till 2x).

20. Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se bilaga 2 för detaljer):

    • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, stjärnfrukt, granatäpple eller granatäpplejuice och Sevilla apelsiner
    • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
    • Växtbaserade preparat/läkemedel, kosttillskott kända som starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller de med känd risk för QT-förlängning. (Inkluderar inte Ca, Mg, Vit D eller KCl-tillskott)
    • Kända starka hämmare eller inducerare av P-gp
21. Patienter som tar ACE-hämmare
22. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
23. Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
24. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation)
25. Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI-CTCAE version 4.03 Grad ≤2 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci och amenorré som helst får delta i studien)
26. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C
27. Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
28. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrott, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest.]

29. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, ovilliga att använda högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening) med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet. För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen
    • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel
    • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling
    • Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedelsinteraktion Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
30. Sexuellt aktiva män som är ovilliga att använda kondom under samlag medan de tar droger och i 21 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.