切除予定の術前再発高悪性度グリオーマ患者におけるエベロリムスと組み合わせたリボシクリブ（LEE011）の第0/II相試験

包含基準:

1. -組織学的に診断されたWHOグレードIIIまたはIVの神経膠腫の事前切除。 A. 最大の外科的切除、テモゾロミド、および分割放射線療法を含む標準 (Stupp レジメン) 治療中または治療後に進行した神経膠腫患者。
2. 再発は、局所病理検査または造影 MRI による診断生検によって確認する必要があります。
3. 被験者は術前に測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、RANO 基準に従って、少なくとも 1 cm の 2 つの垂直測定で、少なくとも 1 つのコントラスト増強病変として定義されます。
4. 神経膠腫の場合、アーカイブ組織は次のことを証明する必要があります: (a) 免疫組織化学検査で RB 陽性 (≥20%)、または次世代シークエンシング (NGS) で RB 変異がないこと、(b) CDKN2A/B/C または CDK4/6 または CCND1 の染色体欠損アレイ CGH での /2 増幅、(c) mTOR+: PTEN 喪失または aCGH での PIK3C2B または AKT3 増幅、または PIK3CA または PIK3R1 の変異、または rhAMP 分析を使用した mTOR または PTEN 変異、または免疫組織化学での pS6 陽性 (pS6 では ≥10%)。 組織の質が悪いために mTOR/PI3K 経路内の変異を正確に検出できない場合、登録基準は RB および pS6 陽性を使用して決定されます。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2（付録1）
6. -18歳以上の患者
7. -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 (該当する場合は、個人的に、または法的に権限を与えられた代理人によって)。

8. 患者は、書面によるインフォームド コンセントを提供することにより、自発的に参加に同意しました。 または、該当する場合は、法的に権限を与えられた代理人によって)。

   (プロトコルの書面によるインフォームド コンセントは、スクリーニング手順の前に取得する必要があります。 書面で同意を表明できない場合は、正式に文書化され、立証されなければなりません。理想的には、独立した信頼できる証人を通じてです。

9. 予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の手順を遵守する意欲と能力。
10. -研究治療を開始する前に血清妊娠検査（β-hCG）が陰性であることが確認されているか、患者は子宮摘出術を受けています。

11. -患者は、次の検査値によって定義される適切な骨髄および臓器機能を持っています（適格性について地元の検査室によって評価されます）：

    次の検査基準が満たされています。

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (推奨)
    • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
    • 血小板≧100×109/L
    • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている。
    • -INR ≤1.5（患者が抗凝固剤を受けており、INRが治験薬の初回投与前7日以内にその抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある場合を除く）
    • 血清クレアチニン < 1.5 mg/dL
    • -推定糸球体濾過率（eGFR）≧50mL/分。
    • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) < 2.5 x ULN。
    • 十分に文書化されたギルバート症候群の患者では、血清総ビリルビン<ULN、または<3.0 x ULN。
    • -血清コレステロール < 300 mg/dL または < 7.75 mmol/L AND トリグリセリド < 2.5 x ULN (注: これらのしきい値の一方または両方を超える場合、患者は適切な脂質低下薬の開始後にのみ含めることができます。)
12. -スクリーニング時のQTcF間隔<450ミリ秒[フリデリシアの補正を使用（式= QT /（RR）0.33）]
13. 安静時の心拍数 50-90 bpm (2 回まで繰り返すことができます)
14. リボシクリブとエベロリムスのカプセル/錠剤を飲み込める必要があります

除外基準:

適格な患者は、次の基準のいずれも満たしてはなりません。

1. アーカイブ組織が研究用に利用できないか、適格性を確認するのに十分な量がありません。
2. 保存腫瘍は Rb 陽性ではなく、mTOR 陽性でもありません
3. -患者は以前に放射線療法を受けていません
4. -治験責任医師の意見で、安全な外科的治療を妨げる併存疾患
5. 活動性感染症または 38.5°C を超える発熱
6. 活動性（急性または慢性）または制御されていない重度の感染症、肝硬変などの肝疾患、非代償性肝疾患、および活動性および慢性肝炎（すなわち、 定量可能な HBV-DNA および/または陽性 HbsAg、定量可能な HCV-RNA)
7. -既知の重度の肺機能障害（肺活量測定およびDLCOが正常の50％以下、および室内空気での安静時のO2飽和度が88％以下）
8. 活動的で出血する素因
9. -ピーナッツ、大豆、乳糖を含む、リボシクリブまたはmTOR阻害剤（シロリムスまたはエベロリムス）のいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症のある患者
10. -エベロリムスまたは他のラパマイシン誘導体に対する臨床的に重大な過敏症のある患者。
11. -リボシクリブまたはCDK4 / 6阻害剤による以前の治療（例： パルボシクリブ、アベマシクリブ)、またはエベロリムスとの併用
12. -治験薬を開始する前に、4週間以下の放射線療法または2週間以下の緩和のための限られたフィールド放射線療法を受け、グレード1以上に回復していない患者 そのような治療の関連する副作用（例外には、脱毛症またはその他の毒性が含まれます治験責任医師の裁量による患者の安全性リスク) および/または骨髄の ≥25% (Ellis, 1961) が照射された患者
13. -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発していますが、例外として、適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または治癒的に切除された子宮頸癌を除きます
14. -患者は、胃腸（GI）機能の障害または研究薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を持っています（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）
15. -患者はHIV感染の既知の病歴を持っています（血清陽性;検査は必須ではありません）
16. -エベロリムスの開始から1週間以内および研究中に弱毒生ワクチンを受けた患者。 弱毒生ワクチンを接種した他の患者との密接な接触も避けてください。 弱毒生ワクチンの例には、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、BCG、黄熱病、水痘、および TY21a チフスワクチンが含まれます。
17. -患者は、治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする、重度および/または制御されていない医学的状態を同時に持っている（例： 慢性膵炎、慢性活動性肝炎、未治療または制御されていない活動性の真菌、細菌またはウイルス感染など）
18. -病歴によって示される適切な治療にもかかわらず、HbA1c > 8％によって定義される制御されていない真性糖尿病。 空腹時血糖障害または真性糖尿病（DM）の既知の病歴を持つ患者が含まれる場合がありますが、血糖と抗糖尿病治療は試験全体で綿密に監視し、必要に応じて調整する必要があります

19. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または心臓の再分極異常、次のいずれかを含む：

    • -スクリーニング前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴。
    • -記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）。
    • 文書化された心筋症
    • -左室駆出率（LVEF）<50％（スクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で決定）
    • 臨床的に重大な心不整脈 (例: 心室頻拍)、完全な左脚ブロック、高度房室ブロック (例: 二束性ブロック、モビッツ II 型および第 3 度房室ブロック）。
    • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
    • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
    • -QT間隔を延長する既知のリスクがある、および/またはトルサードドポワントを引き起こすことが知られている薬物の併用は、中止できない（5半減期または治験薬の開始前7日以内）または安全な代替薬に置き換えられます
    • スクリーニングでQT間隔を決定できない（QTcF、フリデリシア補正を使用）
    • -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg（最大2倍まで繰り返すことができます）。

20. -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません（詳細については、付録2を参照してください）：

    • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導物質または阻害物質 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、ザクロまたはザクロ ジュース、セビリア オレンジを含む)
    • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される
    • CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤として知られているハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品、またはQT延長の既知のリスクがあるもの。 (Ca、Mg、Vit D、または KCl サプリメントは含まれません)
    • P-gpの既知の強力な阻害剤または誘導剤
21. ACE阻害薬を服用している患者
22. -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 -ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています
23. -登録前30日以内または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方の以前の治験への参加
24. -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）
25. -患者は、NCI-CTCAEバージョン4.03グレード≤2への以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復していません（この基準の例外：あらゆるグレードの脱毛症および無月経の患者は研究に参加することが許可されています）
26. Child-PughスコアがBまたはCの患者
27. -患者は、医療レジメンの不遵守または同意を与えることができないという歴史を持っています
28. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

29. -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義され、投薬中および研究治療の最後の投薬後3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

    • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
    • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
    • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液に精子がないことの適切な文書。 -研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければなりません
    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊
    • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります
    • 注：経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明であるため、避妊のバリア法と組み合わせて使用​​する必要があります 女性は閉経後と見なされ、12か月の自然（自然）があった場合、出産の可能性はありません適切な臨床プロファイルを伴う無月経（例： 年齢に応じた血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。
30. 性的活動が活発な男性で、薬物服用中の性交時および治療中止後 21 日間はコンドームの使用を望まず、この期間は子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。