Nivolumabi mRCC-potilailla: Treg-toiminto, pääsy T-soluihin ja NK-vuorovaikutukset tehon ennustamiseksi ja parantamiseksi (REVOLUTION)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Munuaissolukarsinoomat (RCC) on sairaus, jossa on arviolta 338 000 uutta tapausta diagnosoitu maailmanlaajuisesti. Noin 30 %:lla potilaista on metastaattinen sairaus. Marraskuusta 2015 lähtien ihmisen IgG4 anti-PD-1 monoklonaalinen vasta-aine, Nivolumab, on hyväksytty hoitamaan edennyt (metastaattinen) kirkassoluinen munuaissolusyöpä (ccRCC) -potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin antiangiogeenistä hoitoa. PD-1 (tunnetaan myös nimellä CD279) on T-solujen pinnalla ilmentyvä immuunitarkastuspistereseptori (ICR). Sitoutuminen ligandeineen PD-L1 (B7-H1) ja PD-L2 (B7-DC) ekspressoituu kasvainsoluissa, stroomasoluissa tai molemmissa estävät efektori-T-solujen aktivaatiota ja tulehdusaktiivisuutta edistäen omatoleranssia ja mahdollistaen syöpäsolujen välttää immuunivasteen järjestelmä. Huolimatta rohkaisevista tuloksista useissa kiinteissä kasvaimissa kliininen anti-PD1-vaste ei ole niin laaja kuin odotettiin useiden immuunipakomekanismien vuoksi; Lisäksi ei ole olemassa biomarkkereita, joilla voitaisiin ennustaa tai seurata RCC-potilaan vastetta nivolumabille.
Immunosuppressiiviseen torjuntaan kuuluu immunosuppressiivisten solujen värvääminen ja T-efektorisolujen vähentynyt pääsy kasvaimen mikroympäristöön. T-säätelysolut (Tregs) suppressoivat koko joukon immuunisoluja ja ICR:t säätelevät niiden toiminnan muodostumista ja/tai tukahduttamista. Immuunisolujen pääsyä kasvaimeen säätelee kemokiini CXCL12, CXCR4 ligandi. CXCL12 hylkii kasvainspesifisiä efektori-T-soluja ja värvää tukahduttavia solupopulaatioita kasvainkohdissa. von Hippel-Lindau (VHL) -geenimutaatiot, jotka havaitaan 70 %:lla RCC-potilaista, säätelevät immuunivastetta indusoiden PD-L1:n ilmentymistä ja edistäen Natural Killer (NK) -solujen toimintaa. Siten NK-toiminto on ratkaiseva tekijä nivolumabiherkkyydessä.
Hankkeeseen otetaan potilaat, jotka saavat nivolumabia 2. tai 3. rivin hoitoon metastasoituneen ccRCC:n vuoksi, ja kontrollikohortteina joko everolimuusia tai aksitinibia.
Hankkeen tavoitteet ovat:
- Tregin toiminnan arvioimiseksi perifeerisessä veressä/neoplastisessa kudoksessa mRCC-potilailta, jotka saavat nivolumabihoitoa. CXCR4-antagonistien (PCT/IB2011/000120/EP2528936B1/US2013/0079292A1) ja muiden Tregin kohdeantagonistien (ICOS, CD39/CD73) tai agonistien (TLR7L) ex vivo -vaikutus oletettuina anti-PD1-resistenssimekanismeina
- Nivolumabihoitoa saavien mRCC-potilaiden perifeerisen veren/neoplastisen kudoksen NK-toiminnan arvioiminen. CXCR4-antagonistien ex vivo -vaikutus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Naples, Italia, 80131
- IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Napoli
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Miehet ja naiset, joilla on histologinen vahvistus edenneestä/metastaattisesta RCC:stä ja enintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
- Histologisesti todettu paikallisesti edennyt (leikkauskelvoton) tai metastaattinen kirkassoluinen munuaissolusyöpä (mccRCC).
- 2. tai 3. hoitolinjan aloittaminen nivolumabilla, everolimuusilla tai aksitinibillä
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Psykologiset, perhe-, sosiologiset ja maantieteelliset olosuhteet, jotka rajoittaisivat tutkimusprotokollan vaatimusten noudattamista.
- Raskaana oleva tai imettävä nainen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tregit toimivat perifeerisessä veressä/neoplastisessa kudoksessa mRCC-potilaista, jotka saavat nivolumabihoitoa.
Aikaikkuna: Evoluutio sisällyttämisen välillä jopa 24 kuukauteen
|
Treg-toiminto mitataan T-efektoriproliferaation prosenttiosuutena (Tregs/T-efektori suhde 1:1).
% T-efektoriproliferaatio potilaiden läsnä ollessa peräisin Tregeistä (Tregs/T-efektori 1:1).
CXCR4-antagonistien (PCT/IB2011/000120; EP 2 528 936 B1/US2013/0079292A1) ja muiden Tregs-kohdeantagonistien (ICOS, CD39/CD73) tai agonistien (TLR7L) ex vivo -vaikutus arvioidaan uuden anti-PD1-resistenssin tunnistamiseksi. mekanismit.
|
Evoluutio sisällyttämisen välillä jopa 24 kuukauteen
|
|
NK-toiminta/sytotoksisuus perifeerisessä veressä/neoplastisessa kudoksessa mRCC-potilailta, jotka saavat nivolumabihoitoa
Aikaikkuna: Evoluutio sisällyttämisen ja jopa 24 kuukauden välillä
|
NK-sytotoksisuus mitataan prosentteina NK-solujen degranulaatiosta (CD107a-määritys), solunsisäisenä värjäytymisenä Grz A ja GrzB ja solunsisäisinä sytokiineina, GM-CSF, IFNy, IL-10, TNF.
CXCR4-antagonistien ex vivo -vaikutus arvioidaan NK:n sytotoksisuuteen.
|
Evoluutio sisällyttämisen ja jopa 24 kuukauden välillä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biologisten perusteiden tutkiminen CXCR4-antagonistin kytkemiselle anti-PD-1:n kanssa RCC:n in vivo -malleissa (hiirimallit)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Anti-PD1- ja CXCR4-antagonistien vaikutus kasvaimen ja kasvaimen mikroympäristön soluihin arvioidaan:
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Adenokarsinooma
- Urologiset kasvaimet
- Karsinooma
- Munuaisten kasvaimet
- Karsinooma, munuaissolut
Muut tutkimustunnusnumerot
- 21/16 oss
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .