Nivolumab bei mRCC-Patienten: Treg-Funktion, T-Zell-Zugang und NK-Wechselwirkungen zur Vorhersage und Verbesserung der Wirksamkeit (REVOLUTION)

Nierenzellkarzinome (RCCs) sind eine Krankheit, bei der weltweit schätzungsweise 338.000 neue Fälle diagnostiziert werden. Etwa 30 % der Patienten weisen eine metastasierte Erkrankung auf. Seit November 2015 ist der humane monoklonale IgG4-Antikörper gegen PD-1, Nivolumab, zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem (metastasiertem) klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) zugelassen, die zuvor eine antiangiogenische Therapie erhalten haben. PD-1 (auch als CD279 bekannt) ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor (ICR), der auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Die Bindung mit ihren Liganden PD-L1 (B7-H1) und PD-L2 (B7-DC), die auf Tumorzellen, Stromazellen oder beiden exprimiert werden, unterdrückt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen und die Entzündungsaktivität, fördert die Selbsttoleranz und ermöglicht Krebszellen, sich dem Immunsystem zu entziehen System. Trotz ermutigender Ergebnisse bei mehreren soliden Tumoren ist die klinische Anti-PD1-Reaktion aufgrund mehrerer Immun-Escape-Mechanismen nicht so breit wie erwartet; Darüber hinaus gibt es keine Biomarker, um die Reaktion von RCC-Patienten auf Nivolumab vorherzusagen oder zu verfolgen.

Immunevasion umfasst die Rekrutierung von immunsuppressiven Zellen und einen reduzierten Zugang von T-Effektorzellen zur Tumormikroumgebung. T-regulatorische Zellen (Tregs) unterdrücken eine ganze Reihe von Immunzellen und ICRs regulieren die Entstehung und/oder Unterdrückung ihrer Funktion. Der Zugang von Immunzellen zum Tumor wird durch das Chemokin CXCL12, CXCR4-Ligand, kontrolliert. CXCL12 stößt tumorspezifische Effektor-T-Zellen ab und rekrutiert unterdrückende Zellpopulationen an Tumorstellen. von Hippel-Lindau (VHL)-Genmutationen, die bei 70 % der RCC-Patienten nachweisbar sind, regulieren die Immunantwort, induzieren die PD-L1-Expression und fördern die Funktion der natürlichen Killerzellen (NK). Daher ist die NK-Funktion ein entscheidendes Element der Nivolumab-Empfindlichkeit.

Das Projekt wird Patienten aufnehmen, die Nivolumab in der Zweit- oder Drittlinienbehandlung für metastasierendes ccRCC erhalten, und als Kontrollkohorten entweder Everolimus oder Axitinib.

Ziele des Projekts sind:

• Bewertung der Tregs-Funktion im peripheren Blut/neoplastischen Gewebe von mRCC-Patienten, die sich einer Nivolumab-Behandlung unterziehen. Ex-vivo-Wirkung von CXCR4-Antagonisten (PCT/IB2011/000120/ EP2528936B1/ US2013/0079292A1) und anderen Tregs-Zielantagonisten (ICOS, CD39/CD73) oder Agonisten (TLR7L) als mutmaßliche Anti-PD1-Resistenzmechanismen
• Bewertung der NK-Funktion im peripheren Blut/neoplastischen Gewebe von mRCC-Patienten, die sich einer Nivolumab-Behandlung unterziehen. Ex-vivo-Effekt von CXCR4-Antagonisten