Nivolumab hos mRCC-pasienter: Treg-funksjon, T-celletilgang og NK-interaksjoner for å forutsi og forbedre effektiviteten (REVOLUTION)

Nyrecellekarsinomer (RCC) er en sykdom med anslagsvis 338 000 nye tilfeller diagnostisert over hele verden. Omtrent 30 % av pasientene har metastatisk sykdom. Siden november 2015 ble det humane IgG4 anti-PD-1 monoklonale antistoffet, Nivolumab, godkjent for å behandle avanserte (metastatiske) klarcellet nyrecellekarsinom (ccRCC) pasienter som har mottatt en tidligere antiangiogene behandling. PD-1 (også kjent som CD279), er en immunsjekkpunktreseptor (ICR) uttrykt på overflaten av T-celler. Bindingen med dens ligander PD-L1 (B7-H1) og PD-L2 (B7-DC) uttrykt på tumorceller, stromaceller eller begge undertrykker effektor-T-celleaktivering og inflammatorisk aktivitet som fremmer selvtoleranse og lar kreftceller unnslippe immunforsvaret system. Til tross for oppmuntrende resultater i flere solide svulster, er den kliniske anti-PD1-responsen ikke så bred som forventet på grunn av flere immuno-escape-mekanismer; dessuten er det ikke biomarkører for å forutsi eller følge RCC-pasientens respons på Nivolumab.

Immununnvikelse omfatter rekruttering av immunsuppressive celler og redusert tilgang av T-effektorceller til tumormikromiljø. T-regulatoriske celler (Tregs) undertrykker en hel rekke immunceller og ICR-er regulerer generering og/eller undertrykkelse av deres funksjon. Immuncelletilgang til tumor kontrolleres av kjemokinet CXCL12, CXCR4-liganden. CXCL12 frastøter tumorspesifikke effektor-T-celler og rekrutterer undertrykkende cellepopulasjoner på tumorsteder. von Hippel-Lindau (VHL) genmutasjoner, som kan påvises i 70 % av RCC-pasienter, regulerer immunrespons som induserer PD-L1-ekspresjon og fremmer funksjon av naturlige drepeceller (NK). Dermed er NK-funksjon et avgjørende element i nivolumab-sensitivitet.

Prosjektet vil inkludere pasienter som får Nivolumab i 2. eller 3. linjebehandling for metastatisk ccRCC og, som kontrollkohorter, enten everolimus eller axitinib.

Mål med prosjektet er:

• For å evaluere Tregs-funksjon på perifert blod/neoplastisk vev fra mRCC-pasienter som gjennomgår nivolumab-behandling. Ex vivo-effekt av CXCR4-antagonister (PCT/IB2011/000120/EP2528936B1/US2013/0079292A1) og andre Tregs retter seg mot antagonister (ICOS,CD39/CD73) eller agonister (TLR7L-PD1) som antatte resistensmekanismer
• For å evaluere NK-funksjon på perifert blod/neoplastisk vev fra mRCC-pasienter som gjennomgår nivolumab-behandling. Ex vivo-effekt av CXCR4-antagonister