Nivolumab nei pazienti affetti da mRCC: funzione Treg, accesso alle cellule T e interazioni NK per prevedere e migliorare l'efficacia (REVOLUTION)

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è una malattia con circa 338.000 nuovi casi diagnosticati in tutto il mondo. Circa il 30% dei pazienti presenta malattia metastatica. Da novembre 2015 l'anticorpo monoclonale umano IgG4 anti-PD-1, Nivolumab, è stato approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) avanzato (metastatico) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica. PD-1 (noto anche come CD279), è un recettore del checkpoint immunitario (ICR) espresso sulla superficie delle cellule T. Il legame con i suoi ligandi PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) espressi sulle cellule tumorali, sulle cellule stromali o su entrambi sopprime l'attivazione delle cellule T effettrici e l'attività infiammatoria promuovendo l'autotolleranza e consentendo alle cellule tumorali di eludere il sistema immunitario sistema. Nonostante i risultati incoraggianti nei tumori solidi multipli, la risposta clinica anti-PD1 non è così ampia come previsto a causa di molteplici meccanismi di fuga immunitaria; inoltre non ci sono biomarcatori per predire o seguire la risposta del paziente RCC a Nivolumab.

L'evasione immunitaria comprende il reclutamento di cellule immunosoppressive e il ridotto accesso delle cellule T-effettrici al microambiente tumorale. Le cellule T regolatrici (Tregs) sopprimono un'intera gamma di cellule immunitarie e gli ICR regolano la generazione e/o la soppressione della loro funzione. L'accesso delle cellule immunitarie al tumore è controllato dalla chemochina CXCL12, ligando CXCR4. CXCL12 respinge le cellule T effettrici tumore-specifiche e recluta popolazioni di cellule soppressive nei siti tumorali. Le mutazioni del gene von Hippel-Lindau (VHL), rilevabili nel 70% dei pazienti con RCC, regolano la risposta immunitaria inducendo l'espressione di PD-L1 e promuovendo la funzione delle cellule Natural Killer (NK). Pertanto la funzione NK è un elemento cruciale nella sensibilità a nivolumab.

Il progetto arruolerà pazienti che ricevono Nivolumab nel trattamento di 2a o 3a linea per ccRCC metastatico e, come coorti di controllo, everolimus o axitinib.

Obiettivi del progetto sono:

• Valutare la funzione delle Treg su sangue periferico/tessuto neoplastico di pazienti affetti da mRCC sottoposti a trattamento con nivolumab. Effetto ex vivo degli antagonisti CXCR4 (PCT/IB2011/000120/ EP2528936B1/ US2013/0079292A1) e di altri antagonisti dei bersagli Tregs (ICOS, CD39/CD73) o agonisti (TLR7L) come presunti meccanismi di resistenza anti-PD1
• Valutare la funzione NK su sangue periferico/tessuto neoplastico di pazienti affetti da mRCC sottoposti a trattamento con nivolumab. Effetto ex vivo degli antagonisti di CXCR4