Nivolumab em pacientes com mRCC: função Treg, acesso às células T e interações NK para prever e melhorar a eficácia (REVOLUTION)

Carcinomas de células renais (CCRs) é uma doença com uma estimativa de 338.000 novos casos diagnosticados em todo o mundo. Aproximadamente 30% dos pacientes apresentam doença metastática. Desde novembro de 2015, o anticorpo monoclonal humano IgG4 anti-PD-1, Nivolumab, foi aprovado para tratar pacientes com carcinoma de células renais de células claras (ccRCC) avançado (metastático) que receberam uma terapia antiangiogênica anterior. PD-1 (também conhecido como CD279), é um receptor de checkpoint imunológico (ICR) expresso na superfície das células T. A ligação com seus ligantes PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) expressos em células tumorais, células estromais ou ambas suprimem a ativação das células T efetoras e a atividade inflamatória promovendo a autotolerância e permitindo que as células cancerígenas escapem do sistema imunológico sistema. Apesar dos resultados encorajadores em múltiplos tumores sólidos, a resposta clínica anti-PD1 não é tão ampla quanto o esperado devido a múltiplos mecanismos de escape imunológico; além disso, não há biomarcadores para prever ou seguir a resposta do paciente RCC ao Nivolumab.

A evasão imune compreende o recrutamento de células imunossupressoras e acesso reduzido de células T-efetoras ao microambiente tumoral. As células T reguladoras (Tregs) suprimem toda uma gama de células imunes e os ICRs regulam a geração e/ou supressão de sua função. O acesso das células imunes ao tumor é controlado pela quimiocina CXCL12, ligante CXCR4. O CXCL12 repele as células T efetoras específicas do tumor e recruta populações de células supressivas nos locais do tumor. von Hippel-Lindau (VHL), detectáveis ​​em 70% dos pacientes com CCR, regulam a resposta imune induzindo a expressão de PD-L1 e promovendo a função das células Natural Killer (NK). Assim, a função NK é um elemento crucial na sensibilidade do nivolumab.

O projeto incluirá pacientes recebendo Nivolumab em tratamento de 2ª ou 3ª linha para ccRCC metastático e, como coortes de controle, everolimus ou axitinib.

Objetivos do projeto são:

• Avaliar a função das Tregs no sangue periférico/tecido neoplásico de pacientes com mRCC submetidos a tratamento com nivolumab. Efeito ex vivo de antagonistas de CXCR4 (PCT/IB2011/000120/ EP2528936B1/ US2013/0079292A1) e outros antagonistas de alvos Tregs (ICOS, CD39/CD73) ou agonistas (TLR7L) como mecanismos de resistência anti-PD1 putativos
• Avaliar a função NK no sangue periférico/tecido neoplásico de pacientes com mRCC submetidos a tratamento com nivolumab. Efeito ex vivo dos antagonistas do CXCR4