Nivolumab en pacientes con mRCC: función Treg, acceso a células T e interacciones NK para predecir y mejorar la eficacia (REVOLUTION)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El carcinoma de células renales (CCR) es una enfermedad con un estimado de 338.000 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo. Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan enfermedad metastásica. Desde noviembre de 2015, el anticuerpo monoclonal humano IgG4 anti-PD-1, Nivolumab, fue aprobado para tratar pacientes con carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) avanzado (metastásico) que recibieron una terapia antiangiogénica previa. PD-1 (también conocido como CD279) es un receptor de punto de control inmunitario (ICR) expresado en la superficie de las células T. La unión con sus ligandos PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC) expresados en células tumorales, células del estroma o ambos suprimen la activación de las células T efectoras y la actividad inflamatoria que promueve la autotolerancia y permite que las células cancerosas evadan el sistema inmunológico. sistema. A pesar de los resultados alentadores en múltiples tumores sólidos, la respuesta clínica anti-PD1 no es tan amplia como se esperaba debido a múltiples mecanismos de escape inmunológico; además, no hay biomarcadores para predecir o seguir la respuesta del paciente con CCR a Nivolumab.
La evasión inmune comprende el reclutamiento de células inmunosupresoras y el acceso reducido de las células T efectoras al microambiente tumoral. Las células T reguladoras (Tregs) suprimen toda una gama de células inmunitarias y las ICR regulan la generación y/o la supresión de su función. El acceso de las células inmunitarias al tumor está controlado por la quimiocina CXCL12, ligando CXCR4. CXCL12 repele las células T efectoras específicas del tumor y recluta poblaciones de células supresoras en los sitios del tumor. Las mutaciones del gen von Hippel-Lindau (VHL), detectables en el 70 % de los pacientes con CCR, regulan la respuesta inmunitaria induciendo la expresión de PD-L1 y promoviendo la función de las células asesinas naturales (NK). Por lo tanto, la función de NK es un elemento crucial en la sensibilidad a nivolumab.
El proyecto inscribirá a pacientes que reciban nivolumab en tratamiento de segunda o tercera línea para ccRCC metastásico y, como cohortes de control, everolimus o axitinib.
Los objetivos del proyecto son:
- Evaluar la función de las células Treg en sangre periférica/tejido neoplásico de pacientes con CCRm sometidos a tratamiento con nivolumab. Efecto ex vivo de antagonistas de CXCR4 (PCT/IB2011/000120/ EP2528936B1/ US2013/0079292A1) y otros antagonistas de dianas Tregs (ICOS, CD39/CD73) o agonistas (TLR7L) como mecanismos de resistencia anti-PD1 putativos
- Evaluar la función de NK en sangre periférica/tejido neoplásico de pacientes con CCRm sometidos a tratamiento con nivolumab. Efecto ex vivo de los antagonistas de CXCR4
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Stefania Scala, MD, PhD
- Número de teléfono: 0815903820
- Correo electrónico: s.scala@istitutotumori.na.it
Ubicaciones de estudio
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Naples, Italia, 80131
- Reclutamiento
- IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Napoli
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Investigador principal:
- Sandro Pignata, MD, PhD
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Contacto:
- Stefania Scala, MD, PhD
- Número de teléfono: 0815903820
- Correo electrónico: s.scala@istitutotumori.na.it
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Investigador principal:
- Stefania Scala, MD, PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Hombres y mujeres con confirmación histológica de CCR avanzado/metastásico con no más de 2 líneas de terapia previas
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años.
- Carcinoma de células renales de células claras (mccRCC) localmente avanzado (irresecable) o metastásico comprobado por histología.
- Inicio de 2ª o 3ª línea de tratamiento con nivolumab, everolimus o axitinib
- Consentimiento informado firmado.
Criterio de exclusión:
- Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas, geográficas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo de estudio.
- mujer embarazada o en periodo de lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Las Treg funcionan en sangre periférica/tejido neoplásico de pacientes con CCRm que reciben tratamiento con nivolumab.
Periodo de tiempo: Evolución entre inclusión hasta 24 meses
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La función Treg se medirá como % de inhibición de la proliferación del efector T (proporción Tregs/efector T 1:1).
Proliferación del %T-efector en presencia de Tregs derivadas de pacientes (Tregs/T-effector 1:1).
Se evaluará el efecto ex vivo de los antagonistas de CXCR4 (PCT/IB2011/000120; EP 2 528 936 B1/US2013/0079292A1) y otros antagonistas de objetivos Tregs (ICOS, CD39/CD73) o agonistas (TLR7L) para identificar una nueva resistencia anti-PD1 mecanismos.
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Evolución entre inclusión hasta 24 meses
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Función NK/citotoxicidad en sangre periférica/tejido neoplásico de pacientes con CCRm en tratamiento con nivolumab
Periodo de tiempo: Evolución entre inclusión y hasta 24 meses
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La citotoxicidad de NK se medirá como % de desgranulación de células NK (ensayo CD107a), tinción intracelular Grz A y GrzB y citoquinas intracelulares, GM-CSF, IFNγ, IL-10, TNF.
Se evaluará el efecto ex vivo de los antagonistas de CXCR4 sobre la citotoxicidad de NK.
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Evolución entre inclusión y hasta 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Exploración de la justificación biológica para acoplar el antagonista CXCR4 con anti-PD-1 en modelos in vivo de RCC (modelos de ratones)
Periodo de tiempo: 36 meses
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El efecto de los antagonistas anti-PD1 y CXCR4 sobre las células tumorales y del microambiente tumoral se evaluará en:
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Renales
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Carcinoma De Célula Renal
Otros números de identificación del estudio
- 21/16 oss
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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