Ниволумаб у пациентов с мПКР: функция Treg, доступ к Т-клеткам и взаимодействие с NK для прогнозирования и повышения эффективности (REVOLUTION)

Почечно-клеточная карцинома (ПКР) — это заболевание, по оценкам, во всем мире диагностировано около 338 000 новых случаев. Приблизительно у 30% больных выявляют метастазы. С ноября 2015 года человеческое моноклональное антитело IgG4 к PD-1, ниволумаб, было одобрено для лечения пациентов с распространенным (метастатическим) светлоклеточным почечно-клеточным раком (зПКР), которые ранее получали антиангиогенную терапию. PD-1 (также известный как CD279) представляет собой рецептор иммунной контрольной точки (ICR), экспрессируемый на поверхности Т-клеток. Связывание с его лигандами PD-L1 (B7-H1) и PD-L2 (B7-DC), экспрессируемыми на опухолевых клетках, стромальных клетках или на обоих, подавляет активацию эффекторных Т-клеток и воспалительную активность, способствуя самотолерантности и позволяя раковым клеткам уклоняться от иммунитета. система. Несмотря на обнадеживающие результаты при множественных солидных опухолях, клинический ответ против PD1 не так широк, как ожидалось, из-за множественных механизмов ускользания от иммунного ответа; более того, не существует биомаркеров, позволяющих предсказать или проследить реакцию пациента с ПКР на ниволумаб.

Уклонение от иммунитета включает рекрутирование иммуносупрессивных клеток и снижение доступа Т-эффекторных клеток к микроокружению опухоли. Т-регуляторные клетки (Treg) подавляют целый ряд иммунных клеток, а ICR регулируют генерацию и/или подавление их функции. Доступ иммунных клеток к опухоли контролируется хемокинами CXCL12, лигандами CXCR4. CXCL12 отталкивает опухолеспецифические эффекторные Т-клетки и рекрутирует популяции супрессивных клеток в опухолевых участках. Мутации гена фон Хиппеля-Линдау (VHL), обнаруживаемые у 70% пациентов с ПКР, регулируют иммунный ответ, индуцируя экспрессию PD-L1 и стимулируя функцию естественных киллеров (NK). Таким образом, функция NK является ключевым элементом чувствительности к ниволумабу.

В проект будут включены пациенты, получающие ниволумаб во 2-й или 3-й линии лечения метастатического ПКР, а в качестве контрольных когорт — либо эверолимус, либо акситиниб.

Цели проекта:

• Оценить функцию Tregs в периферической крови/опухолевых тканях у пациентов с мПКР, проходящих лечение ниволумабом. Эффект ex vivo антагонистов CXCR4 (PCT/IB2011/000120/EP2528936B1/US2013/0079292A1) и других антагонистов Tregs (ICOS, CD39/CD73) или агонистов (TLR7L) в качестве предполагаемых механизмов устойчивости к PD1
• Оценить функцию NK в периферической крови/опухолевых тканях у пациентов с мПКР, проходящих лечение ниволумабом. Эффект ex vivo антагонистов CXCR4