Vaiheen II tutkimus eribuliinista ja pembrolitsumabista pehmytkudossarkoomissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Dana-Farber Cancer Instituten tai Massachusettsin yleissairaalan patologin histologisesti vahvistettu liposarkooma, leiomyosarkooma tai erilaistumaton/luokittelematon pleomorfinen sarkooma
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi kemoterapiasarja. Ei rajoituksia aikaisemmille hoitolinjoille.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite A).

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • leukosyytit ≥3 000/mcl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl ensimmäisten 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, verensiirto on sallittu.
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin syndroomaa sairastavat osallistujat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla alle 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x ULN osallistujalla, jolla ei ole dokumentoituja maksametastaaseja; ALT ja AST < 5,0 x ULN osallistujalla, jolla on dokumentoituja maksametastaaseja
  • kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI
  • kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin (alla olevalla Cockcroft-Gault-kaavalla):
  • Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
  • Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
• Käytettävissä oleva arkistoitu kasvainkudos, mukaan lukien formaliinikiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) tai tuore pakastettu, tai olla valmis lähtötilanteen biopsiaan kasvainkudoksen korrelatiivisten biomarkkeritutkimuksia varten.

• Eribuliinin ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä G kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 20 viikon ajan, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoitojen poistamiseen, plus 120 lisäpäivää (spermatogeneesisykli) tutkimushoidon viimeinen annos. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite G), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä G on määritelty TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä G olevia ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 20 viikon ajan plus 30 lisäpäivän ajan (kuukautiskierto) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
  • WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi vähintään 20 viikon ajan ja vielä 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen eribuliini- ja pembrolitsumabihoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä), eivät tarvitse ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet tavanomaista kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista, sädehoidosta tai leikkauksesta johtuvista haittatapahtumista (aste 2 tai korkeampi toksisuus), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Aikaisempi hoito eribuliinilla tai millä tahansa anti-PD-1-, PD-L1- tai PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Osallistujat, jotka osallistuvat parhaillaan tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai ovat käyttäneet tutkimuslaitetta 3 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Huomautus: Osallistujat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 3 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivometastaaseja, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä, ovat neurologisesti stabiileja ja heillä ei ole ollut uusia neurologisia oireita viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa ja he ovat toipuneet sädehoidon vaikutuksista. tai leikkausta. Myöskään systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (>10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse vaatia vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista. Aivometastaasien hoitoon on saattanut kuulua kokoaivojen sädehoito, sädekirurgia, leikkaus tai yhdistelmä hoitavan lääkärin katsomalla tavalla.
• olet saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä.
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio (≥ aste 3) mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat eribuliinin tai pembrolitsumabin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, joiden vuoksi PI:n mielestä ei ole toivottavaa, että osallistuja osallistuu tutkimukseen tai mikä vaarantaisi koe- ja tutkimusvaatimusten noudattamisen.
• Raskaana olevat naiset (WOCBP, joiden seerumin raskaustesti oli positiivinen seulonnassa tai 72 tuntia ennen tutkimusprotokollan aloittamista) on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska eribuliinin ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. On olemassa teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten mahdollisuus. Koska äidin eribuliini- ja pembrolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan eribuliinilla ja pembrolitsumabilla.
• Koska pembrolitsumabin vaikutuksia krooniseen virusinfektioon ei tunneta hyvin, osallistujat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedetty olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) (tosi positiivinen) tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, ei suljeta pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, osallistujat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, kuten multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä tai myasthenia gravis; osallistujat, joilla on ollut systeeminen autoimmuunisairaus, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai hepatiitti; ja osallistujat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä. Nämä osallistujat tulisi sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Osallistujat, joilla on vitiligo tai hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, jota hoidetaan korvaavilla hormoneilla, kuten fysiologisilla kortikosteroideilla, ovat kelvollisia. Osallistujat, joilla on nivelreuma tai muita nivelsairauksia; Sjögrenin oireyhtymä; psoriaasi hallinnassa paikallisilla lääkkeillä; tai osallistujat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) tai kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet, tulisi arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen suhteen, mutta muutoin heidän tulee olla kelvollisia.
• Osallistujat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saatava tapahtuma).
• Osallistujat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset < 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalentteja olisi < 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• Osallistujat, joilla on ollut keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Primaarinen immuunipuutos tai kiinteä elinsiirto.
• Osallistujat, joilla on ollut näyttöä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä absessista, maha-suolikanavan tukkeutumisesta tai fisteleistä tai vatsan karsinomatoosista (jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä), tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarpeen suhteen ennen tutkimukseen tuloa.