Uno studio di fase II su eribulina e pembrolizumab nei sarcomi dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Liposarcoma, leiomiosarcoma o sarcoma pleomorfo indifferenziato/non classificato istologicamente confermato da un patologo del Dana-Farber Cancer Institute o del Massachusetts General Hospital
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia. Nessun limite alle precedenti linee di terapia.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0 o 1 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL entro le prime 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio, la trasfusione è consentita.
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore normale istituzionale (ULN) (tranne i partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN in un partecipante senza metastasi epatiche documentate; ALT e AST <5,0 x ULN in un partecipante con metastasi epatiche documentate
  • creatinina ≤1,5× ULN OPPURE
  • clearance della creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (utilizzando la formula Cockcroft-Gault di seguito):
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg 72 x creatinina sierica in mg/dL
• Tessuto tumorale d'archivio disponibile, incluso fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o congelato fresco, oppure disponibilità a sottoporsi a biopsia di base per studi sui biomarcatori correlati al tessuto tumorale.

• Gli effetti di eribulina e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare una contraccezione come dettagliato nell'Appendice G di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 20 settimane, corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio, più altri 120 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice G), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice G OR
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice G durante il periodo di trattamento e per almeno 20 settimane più altri 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per almeno 20 settimane più altri 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio di Eribulin e Pembrolizumab. Le donne non devono allattare. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) non necessitano di contraccezione. Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia standard entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi (tossicità di grado 2 o superiore) a causa di agenti somministrati, radioterapia o intervento chirurgico più di 3 settimane prima, ad eccezione dell'alopecia.
• Precedente trattamento con eribulina o qualsiasi agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2, o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137) .
• - Partecipanti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno 4 settimane prima della registrazione, sono neurologicamente stabili e non hanno manifestato nuovi sintomi neurologici nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o intervento chirurgico. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può aver incluso la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia, la chirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
• - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità (≥Grado 3) a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Eribulina o Pembrolizumab.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, secondo l'IP, rendono indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto dei requisiti di prova e di studio.
• Le donne in gravidanza (WOCBP che hanno avuto un test di gravidanza su siero positivo allo screening o 72 ore prima dell'inizio del protocollo di studio) sono escluse da questo studio perché gli effetti di Eribulin e Pembrolizumab sullo sviluppo del feto sono sconosciuti. Esiste la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con eribulina e pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con eribulina e pembrolizumab.
• Poiché gli effetti di pembrolizumab sull'infezione virale cronica non sono ben noti, i partecipanti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vero positivo) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) o se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica.
• Sono esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a partecipanti con una storia di malattie neurologiche correlate al sistema immunitario come sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o miastenia grave; partecipanti con una storia di malattia autoimmune sistemica come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa o epatite; e partecipanti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi. Questi partecipanti dovrebbero essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i partecipanti con vitiligine o carenze endocrine, inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi come i corticosteroidi fisiologici. Partecipanti con artrite reumatoide o altre artropatie; Sindrome di Sjogren; psoriasi controllata con farmaci topici; o i partecipanti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA) o anticorpi anti-tiroide, dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e la potenziale necessità di trattamento sistemico, ma dovrebbero essere altrimenti idonei.
• I partecipanti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno (evento precipitante).
• I partecipanti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se <10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• - Partecipanti con una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Storia di immunodeficienza primaria o trapianto di organi solidi.
• I partecipanti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale o fistola o carcinomatosi addominale (che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale) devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio.