Un estudio de fase II de eribulina y pembrolizumab en sarcomas de tejidos blandos

Criterios de inclusión:

• Liposarcoma, leiomiosarcoma o sarcoma pleomórfico indiferenciado/no clasificado confirmado histológicamente por un patólogo del Dana-Farber Cancer Institute o del Massachusetts General Hospital
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia. Sin límite en las líneas de terapia anteriores.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL dentro de las 2 primeras semanas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio, se permite la transfusión.
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) (excepto participantes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN en un participante sin metástasis hepáticas documentadas; ALT y AST <5,0 x LSN en un participante con metástasis hepática documentada
  • creatinina ≤1.5× ULN O
  • aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
  • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg 72 x creatinina sérica en mg/dL
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo, incluido fijado en formalina, incluido en parafina (FFPE) o congelado fresco, o estar dispuesto a someterse a una biopsia de referencia para estudios de biomarcadores correlativos de tejido tumoral.

• Se desconocen los efectos de eribulina y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice G de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 20 semanas, que corresponde al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio, más 120 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después la última dosis del tratamiento del estudio. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice G), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice G O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice G durante el período de tratamiento y durante al menos 20 semanas más 30 días adicionales (un ciclo de menstruación) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante al menos 20 semanas más 30 días adicionales después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de Eribulina y Pembrolizumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) no requieren anticoncepción. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia estándar dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Participantes que no se hayan recuperado de los eventos adversos (toxicidades de grado 2 o superior) debido a los agentes administrados, radioterapia o cirugía más de 3 semanas antes, con la excepción de la alopecia.
• Tratamiento previo con eribulina o cualquier agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Participantes que participan actualmente o han participado en un estudio de un agente en investigación o han usado un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 3 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado el tratamiento al menos 4 semanas antes del registro, están neurológicamente estables y no han experimentado ningún síntoma neurológico nuevo durante las últimas 4 semanas antes del ingreso al estudio y se han recuperado de los efectos de la radioterapia. o cirugía. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede haber incluido radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía, cirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante.
• Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Eribulina o Pembrolizumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del IP, hacen que no sea deseable que el participante participe en el ensayo o lo que pondría en peligro el cumplimiento de los requisitos de ensayo y estudio.
• Las mujeres embarazadas (WOCBP que tuvieron una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o 72 horas antes del inicio del protocolo del estudio) están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de Eribulina y Pembrolizumab en el feto en desarrollo. Existe el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con eribulina y pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con eribulina y pembrolizumab.
• Debido a que los efectos de pembrolizumab sobre la infección viral crónica no se conocen bien, los participantes deben ser excluidos si tienen un historial conocido de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (positivo verdadero) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido o si tienen un prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
• Se excluyen los participantes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, participantes con antecedentes de enfermedades neurológicas relacionadas con el sistema inmunológico, como esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o miastenia grave; participantes con antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica como LES, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o hepatitis; y participantes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos. Estos participantes deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los participantes con vitíligo o deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo, como los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Participantes con artritis reumatoide u otras artropatías; Síndrome de Sjogren; psoriasis controlada con medicación tópica; o los participantes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para determinar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero por lo demás deben ser elegibles.
• Los participantes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
• Los participantes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son <10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Participantes con antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o trasplante de órgano sólido.
• Los participantes que hayan tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal o fístula o carcinomatosis abdominal (que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal) deben ser evaluados para la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.