Eine Phase-II-Studie mit Eribulin und Pembrolizumab bei Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Liposarkom, Leiomyosarkom oder undifferenziertes/unklassifiziertes pleomorphes Sarkom durch einen Pathologen des Dana-Farber Cancer Institute oder des Massachusetts General Hospital
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie erhalten haben. Keine Begrenzung der vorherigen Therapielinien.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl innerhalb der ersten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, Transfusion ist erlaubt.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN bei einem Teilnehmer ohne dokumentierte Lebermetastasen; ALT und AST < 5,0 x ULN bei einem Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Kreatinin ≤1,5× ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten):
  • Weibliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
• Verfügbares archiviertes Tumorgewebe, einschließlich Formalin-fixiert, Paraffin-eingebettet (FFPE) oder frisch gefroren, oder bereit sein, sich einer Baseline-Biopsie für korrelative Biomarkerstudien des Tumorgewebes zu unterziehen.

• Die Wirkungen von Eribulin und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 20 Wochen, entsprechend der Zeit, die erforderlich ist, um alle Studienbehandlungen zu beseitigen, plus weitere 120 Tage (ein Spermatogenesezyklus) danach eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang G dieses Protokolls anzuwenden die letzte Dosis des Studienmedikaments. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang G), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang G OR definiert
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang G während des Behandlungszeitraums und für mindestens 20 Wochen plus weitere 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
  • WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für mindestens 20 Wochen plus weitere 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Eribulin und Pembrolizumab ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind), benötigen keine Verhütung. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Standard-Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (Toxizitätsgrad 2 oder höher) aufgrund von verabreichten Mitteln, Strahlentherapie oder Operation mehr als 3 Wochen zuvor erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Vorherige Behandlung mit Eribulin oder einem Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Teilnehmer, die derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet haben.
• Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 3 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind und in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn keine neuen neurologischen Symptome aufgetreten sind und sich von den Auswirkungen der Strahlentherapie erholt haben oder Operation. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirnstrahlentherapie, Strahlenchirurgie, Operation oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.
• innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (≥ Grad 3) auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Eribulin oder Pembrolizumab zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die es nach Meinung des PI für den Teilnehmer unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Erfüllung der Prüfungs- und Studienanforderungen gefährden würden.
• Schwangere Frauen (WOCBP, die beim Screening oder 72 Stunden vor Beginn des Studienprotokolls einen positiven Schwangerschaftstest im Serum hatten) sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Eribulin und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind. Es besteht das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Eribulin und Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Eribulin und Pembrolizumab behandelt wird.
• Da die Wirkungen von Pembrolizumab auf chronische Virusinfektionen nicht gut bekannt sind, sollten Teilnehmer ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden (echt positiv) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) haben oder wenn sie a positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die möglicherweise wieder auftritt, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sind ausgeschlossen. Dazu gehören unter anderem Teilnehmer mit einer Vorgeschichte immunbedingter neurologischer Erkrankungen wie Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom oder Myasthenia gravis; Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von systemischen Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Hepatitis; und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom. Diese Teilnehmer sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Verschlimmerung der Krankheit ausgeschlossen werden. Teilnehmer mit Vitiligo oder endokrinen Mängeln, einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen wie physiologischen Kortikosteroiden behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Teilnehmer mit rheumatoider Arthritis oder anderen Arthropathien; Sjögren-Syndrom; mit topischer Medikation kontrollierte Psoriasis; oder Teilnehmer mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA) oder Anti-Schilddrüsen-Antikörper, sollten auf das Vorhandensein einer Beteiligung des Zielorgans und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden, sollten aber ansonsten förderfähig sein.
• Teilnehmer dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Teilnehmer sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn <10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte von primärer Immunschwäche oder solider Organtransplantation.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominalen Abszesses, einer GI-Obstruktion oder einer Fisteln oder einer abdominalen Karzinomatose (die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind) sollten vor Beginn der Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden.