Een fase II-studie van Eribulin en Pembrolizumab bij wekedelensarcomen

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd liposarcoom, leiomyosarcoom of ongedifferentieerd/niet-geclassificeerd pleomorf sarcoom door een Dana-Farber Cancer Institute of patholoog van het Massachusetts General Hospital
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen. Geen limiet op eerdere therapielijnen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (zie Bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL binnen de eerste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen, transfusie is toegestaan.
  • totaal bilirubine ≤1,5× institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine <3,0 mg/dL kunnen hebben)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN bij een deelnemer zonder gedocumenteerde levermetastasen; ALAT en ASAT <5,0 x ULN bij een deelnemer met gedocumenteerde levermetastasen
  • creatinine ≤1,5× ULN OF
  • creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule hieronder):
  • Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL
  • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg 72 x serumcreatinine in mg/dL
• Beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel, waaronder met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) of vers ingevroren, of bereid zijn om basisbiopsie te ondergaan voor correlatieve biomarkerstudies met tumorweefsel.

• De effecten van eribulin en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage G van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 20 weken, overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandelingen te staken, plus nog eens 120 dagen (een spermatogenesecyclus) daarna de laatste dosis studiebehandeling. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage G), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage G OR
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage G te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 20 weken plus nog eens 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende ten minste 20 weken plus nog eens 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van Eribulin en Pembrolizumab een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn) hebben geen anticonceptie nodig. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die standaard chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen (graad 2 of hogere toxiciteiten) als gevolg van toegediende middelen, radiotherapie of een operatie meer dan 3 weken eerder, met uitzondering van alopecia.
• Eerdere behandeling met eribuline of een anti-PD-1-, PD-L1- of PD-L2-middel, of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Deelnemers die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 3 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie nodig hebben om de symptomen onder controle te krijgen. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan registratie hebben voltooid, neurologisch stabiel zijn en geen nieuwe neurologische symptomen hebben ervaren in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en hersteld zijn van de effecten van radiotherapie of een operatie. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie, chirurgie of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht.
• Een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie (≥Graad 3) op een monoklonaal antilichaam.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Eribulin of Pembrolizumab.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die het naar de mening van de PI onwenselijk maken voor de deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van de proef- en studievereisten in gevaar zou brengen.
• Zwangere vrouwen (WOCBP die een positieve serumzwangerschapstest hadden bij screening of 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksprotocol) zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van Eribulin en Pembrolizumab op de zich ontwikkelende foetus onbekend zijn. Er is een kans op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Eribulin en Pembrolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Eribulin en Pembrolizumab.
• Omdat de effecten van pembrolizumab op chronische virale infectie niet goed bekend zijn, moeten deelnemers worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (echt positief) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) of als ze een positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de vitale orgaanfunctie kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, zijn uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, deelnemers met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, Guillain-Barre-syndroom of myasthenia gravis; deelnemers met een voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of hepatitis; en deelnemers met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom. Deze deelnemers moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Deelnemers met vitiligo of endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis die wordt behandeld met vervangende hormonen zoals fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Deelnemers met reumatoïde artritis of andere artropathieën; Syndroom van Sjogren; psoriasis onder controle met lokale medicatie; of deelnemers met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA) of anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling, maar moeten verder in aanmerking komen.
• Deelnemers mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses <10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Deelnemers mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als <10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie of solide orgaantransplantatie.
• Deelnemers die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie of fistel of abdominale carcinomatose (bekende risicofactoren voor darmperforatie) moeten worden beoordeeld op de mogelijke behoefte aan aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen.